173722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott kioldódást biztosító hidrofób mátrix típusú mikrokapszulák előállítására
3 173722 4 mátrixtabletták esetén is, amelyeknél a felületi rétegben levő farinakon kioldódása után a mélyebb pórusokból történő diffúzió kis sebessége következtében a gyógyszerforma biológiai hasznosíthatósága csak kis mértékű. Nyújtott hatású készítmények előállítására irányuló kísérleti munkánk során azt tapasztaltuk, hogy vízben rosszul oldódó farmakonok esetében a hidrofób mátrix típusú mikrokapszula az ideális gyógyszerforma. A mikrokapszula összetételének és szemcseméretének optimális megválasztásával ugyanis biztosítható, hogy a farinakon teljes mennyiségének kioldódása 6—8 óra alatt menjen végbe. Hidrofób-mátrix típusú mikrokapszulák előállítására az alábbi eljárások alkalmazhatók: porlasztásos szárítás és porlasztásos dermesztés olvadékdiszperziós eljárás A porlasztásos eljárás esetén a viaszszerű anyag ömledékében, vagy szerves oldószeres oldatában szuszpendálják a farmakont, és megfelelő porlasztó berendezésben a permet dermesztése, vagy szárítása révén állítják elő a mikrokapszulákat. Az eljárás hátránya, hogy a porlasztás meg valósításához bonyolult, nagyméretű berendezésekre van szükség és problematikus a forró viaszömledék kezelése, illetve a nagymennyiségű szerves oldószer alkalmazása is. Az olvadékdiszperziós eljárásokkal nagyméretű berendezések és bonyolult technika alkalmazása nélkül lehet előállítani néhány mikrontól néhány mm-ig terjedő nagyságban a gömbszimmetrikus mikrokapszulákat. Az olvadékdiszperziós eljárás több típusát írták le a szakirodalomban. N. Tanaka és munkatársai folyékony paraffinban 60°C-on vizes zselatinoldat és a farinakon azonos hőmérsékletű szuszpenzióját diszpergálták [J. Pharm. Sei., 52, 664 (1973)]. A képződő mikrokapszulákat hűtéssel megszilárdították, majd szűréssel különítették el a lipofil fázistól. A mikrokapszulákat formaldehid-fürdőbe helyezték a zselatin mátrix keményítése céljából, majd mosták és szárították. Az eljárás hátránya, hogy a paraffint nehéz lemosni a mikrokapszulák felületéről, a formaldehides kezelés reprodukálhatósága a hatóanyagkioldódás szempontjából nem megfelelő, továbbá problémát okoz az egészségre ártalmas formaldehid nyomok eltávolítása is. Egy másik ismert eljárás szerint a mikrokapszulázandó anyagot és a viaszjellegű, hőre olvadó mátrixanyagot (pl. kamauba-viasz, méhviasz, japán viasz, mikrokristályos paraffin, polietilén stb.) olajszerű közegben (pl. dimetilpolisziloxán, difenilpolisziloxán, metil-fenil-polisziloxán, tributil-amin) a mátrixanyag olvadáspontja feletti hőmérsékleten diszpergálják, háromfázisú diszperz rendszert képezve. Keverés hatására a megolvadt viaszanyag cseppecskéi bevonják, illetve beágyazzák a „maganyag” részecskéit, folyékony viasz-falú mikrokapszulákat képezve, amelyek hűtés hatására megszilárdíthatók. Az eljárás hátránya, hogy az olajszerű diszperziós folyadékot nehéz eltávolítani a mikrokapszulák felületéről (3 161 602 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).-> Tapasztalataink szerint a vízben rosszul oldódó farmakonok (amelyek oldhatósága 60°C-on kisebb, mint 1%) hidrofób mátrix típusú mikrokapszuláinak előállítására a vizes diszperziós eljárás a legalkalmasabb. Vizes diszperziós eljárást ismertet a 35-1849 számú japán közzétételi irat, amely szerint a mikrokapszulázandó anyagot 100°C alatti olvadáspontú viasszal, vagy szilárd zsírral keverik össze, a keveréket megömlesztik, vizet és szuszpenzió-stabilizátort tartalmazó diszpergáló közeghez keverik, majd a folyadékot lehűtik, és a diszpergált anyagot szilárd állapotban elkülönítik. Hasonló eljárással készítettek mikrokapszulákat Kiwarski és munkatársai (Am. J. Hosp. Pharm. 21 409. 10964) két rész szintetikus japán viasz és egy rész szulfgmetazin olvadék szuszpenziójából, valamint E.B. Draper és Ch. H. Becker [J. Pharm. Sei. 55 376 (1966)] három rész fehérített méhviasz, illetve Glyoowax(R) S932 (szintetikus viasz, gyártó: Glyco Chemicals) és egy rész szulfaetiltiadiazol olvadék szuszpenziójából. Hidrofób mátrix típusú mikrokapszulák előállítására végzett kísérleteink során, összhangban az irodalmi adatokkal, azt tapasztaltuk, hogy a fenti eljárás alkalmazása esetén legfeljebb 40% farmakon-tartalmú mikrokapszulák állíthatók elő, mivel ennél nagyobb farmakon-tartalom esetén az olvadék-szuszpenzió megfelelő diszpergálása lehetetlenné válik. A farmakon-tartalom 40%-os felső határértéke a hidrofób mátrix típusú mikrokapszulák alkalmazása szempontjából két ok miatt hátrányos: — a vízben rosszul oldódó farmakonok esetén, amelyeknél a vizes diszperziós eljárás alkalmazható, a kioldódás annyira lelassul, hogy a fiziológiailag számításba vehető 6—8 óra alatt a farmakon-tartalomnak csupán 40—60%-a oldódik ki, — a nagymennyiségű mátrix anyag a készítmény egyszeri adagjának indokolatlan súlynövekedését okozza, ami mind gazdasági, mind gyógyszeradagolási szempontból hátrányos. A mikrokapszulák farmakon-tartalmának növelésére irányuló kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy 40 -70% - vízben 60°C-on 1% alatti oldhatóságú - hatóanyagot tartalmazó, hidrofób mátrix típusú, 0,1—1,5 mm közötti méretű mikrokapszulák állíthatók elő, ha a hatóanyagot 40—1004C közötti hőmérsékletű vízben, kívánt esetben felületaktív anyag — előnyösen polioxi-etilén-észter, polioxi-etilén-szorbitán-észter, szorbitán-észter vagy elegyeik — jelenlétében szuszpendáljuk, a kapott 1 :50—1 :10 közötti belső/külső fázisarányú szuszpenziót a mátrix anyag azonos hőmérsékletű, 1 :10-1 :2 közötti belső/külső fázisarányú, o/v típusú emulziójával elegyítjük, a kapott összetett diszperz rendszert 0-30°C-ra hűtjük, és a mikrokapszulákat elkülönítjük. Mátrix anyagként célszerűen olyan zsírszerű anyagokat alkalmazunk, melyek olvadáspontja 40—100°C között van. Használhatunk pl. zsíralkoholokat, így cetilalkoholt, sztearilalkoholt, zsírsavakat, így sztearinsavat, palmitinsavat, mirisztin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
