173716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-difluormetil- 6,7-metiléndioxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és észtereinek előállítására
3 173716 4-6,7 -metiléndioxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav bázikus anyagokkal sókat képez. E vegyidet gyógyászatilag alkalmazható sói közül példaként a fémsókat, így a nátrium-, kálium- és kalciumsót, továbbá az ammóniumsót említjük meg. A sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat megfelelő oldószerrel, például dimetilszulfoxiddal, dimetilfor mamiddal vagy etanollal készített oldatban vagy szuszpenzióban valamely MOH általános képletü vegyület (ahol M bázikus kationt, célszerűen fémiont jelent) vizes vagy alkoholos oldatával kezeljük, majd a kivált sót szűréssel elkülönítjük. Az R helyén (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savakkal sókat képeznek. E vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, citrátokat, tartarátokat és maleátokat említjük meg. Az (I) általános képletü új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű l-difluormetil-6,7- -metiléndioxi-1,4-dihidro-4-oxo- 3-kinolinkarbonsavésztert — ahol R3 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent - hidroíizálunk, majd kívánt esetben az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek körén belül eső (la) képletű l-difluormetil-6,7-metiléndioxi-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat a megfelelő (VII) képletü savkloriddá alakítjuk, és ezt a vegyületet valamely (VIII) általános képletü alkohollal reagáltatjuk - ahol R,, R2 és n jelentése a fenti. Ez utóbbi reakcióban termékként az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű észtereket kapjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk, illetve a sókból felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű észtert — ahol R3 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent -, bázis, például valamely R4OM általános képletű vegyület jelenlétében - ahol R, alkil-csoportot, így metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot jelent, míg M jelentése alkálifématom, így nátrium-, kálium- vagy lítium-atom — difluor-klór-metánnal reagáltatjuk. A reakció során oldószerként R4OH általános képletű alkoholokat alkalmazhatunk — ahol R4 jelentése a fenti -, azonban egyéb aprotikus szerves oldószereket, így dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy etilénglikol-dimetilétert is felhasználhatunk. A reakciót körülbelül 50—100 °C-on hajtjuk végre. Egy másik módszer szerint a (VI) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket aprotikus oldószerben, például dietilénglikol-dimetiléterben vagy dietil-malonátban, megnövelt hőmérsékleten valamely alkálifém-klórdifluoracetáttal reagáltatjuk. A felsorolt reakciókat összefoglalóan a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (la) képletü vegyület előállítása során a (VI) általános képletű vegyületeket előnyösen híg sósavban, körülbelül 80-110 °C-on hidrolizáljuk. A reakció körülbelül 1-2 órát vesz igénybe. Az (la) képletű vegyületből célszerűen foszforpentakloridos kezeléssel alakítjuk ki a (VII) képletű savkloridot, míg ez utóbbi vegyületet közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban reagáltatjuk a megfelelő (VIII) általános képletű aminoalkohollal. A 2. reakcióvázlaton kiindulási anyagként feltüntetett (V) általános képletű vegyületeket a J. Med. Chem. 11, 160 (1968) közleményben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő, úgy, hogy a (II) képletű 3,4-metiléndioxi-anilint 70-100 °Con, adott esetben oldószer, célszerűen etanol jelenlétében valamely (III) általános képletű dialkil-alkoximetilén-malonáttal reagáltatjuk — ahol R3 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket - ahol R3 jelentése a fenti - difii (difeniléter és difenÜ elegye) jelenlétében, 250-255 °C-on a kívánt (V) általános képletü vegyületekké dklizáljuk. Ezt a műveletsort az 1. reakdóvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagukban vagy adott esetben más gyógyhatású anyagokkal együtt ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletü hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű új vegyületek szükséges napi dózisa több tényezőtől, így a hatóanyag farmakodinamikai jellemzőitől, az adagolás módjától és gyakoriságától, a kezelt egyed korától, testsúlyától és általános egészségi állapotától, a tünetek jellegétől és súlyosságától, az esetleges párhuzamos kezelésektől, továbbá az elérni kívánt hatástól függően változik. Az (I) általános képletű új vegyületeket rendszerint napi körülbelül 5—100 mg/kg-os, célszerűen körülbelül napi 5—10 mg/kg-os dózisban adhatjuk be, napi 2—4 részletre elosztva. A fertőzések belső kezelésére alkalmas dózisegységek általában körülbelül 5—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. E készítményekben a hatóanyag a kompozíció összsúlyának körülbelül 0,5—95 súly%-a lehet. A hatóanyagokat orálisan adagolható készítmények, így szilárd dózisegységek (például kapszulák, tabletták és porkészítmények) vagy folyékony kompozíciók (így elixírek, szirupok és szuszpenziók), továbbá parenterálisan adagolható készítmények (steril folyadékok) formájában hozhatjuk forgalomba. A zselatinkapszulás készítmények a hatóanyagon kívül por alakú hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnéziumsztearátot, sztearinsavat és hasonlókat tartalmazhatnak. Ugyanezeket a hordozóanyagokat használhatjuk fel tabletták előállításához is. Kívánt esetben a tablettákat a kellemetlen íz : elfedése és a hatóanyag védelme céljából cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el, vagy a tablettákra enteroszolvens bevonatot vihetünk fel. Az orálisan adagolható folyékony gyógyászati készítmények adott esetben színezékeket és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
