173714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-keto- vagy 6-hidroxi-vinkamin-származékok előállítására
3 i J i i 4 4 végrehajtott kémiai redukciójával állítjuk elő, míg a 6-keto-vinkamont a 6-keto-vinkaminol oxidációjával. A találmány szerinti, eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 6-Keto-vinkamin Hűtővel, hőmérővel, keverővei és adagolótölcsérrel ellátott lombikban 20 g vinkaminból mint szabad bázisból oldatot állítunk elő 50 ml 50%-os kénsav és 1000 ml, krómtrioxidról desztillált száraz aceton keverékével. Miközben az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, cseppenként hozzáadunk 35 ml, 8 n acetonos krómsav-oldatot (Jones-reagens). Az adagolás befejezése után az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az átalakulást vékonyrétegkromatográfia segítségével ellenőrizzük, adszorbensként szilikagélt (GF2 5 4 nátrium Merck 2,5%) és eluensként kloroform és metanol 96:4 arányú elegyét használva. A kromatogrammot ultraibolya fényben hívjuk elő (X= 254 nm). A vinkamin foltjának eltűnése után az oxidálószer feleslegét izopropanollal elbontjuk, majd a reakcióelegyet leszűrjük, vízzel felhígítjuk, szobahőmérsékleten tömény ammóniumhidroxid-oldattal 9-es pH-értékre lúgosítjuk, és kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, izzított nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a kloroformot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 9 g szilárd nyersterméket kapunk, amely etanolból és acetonból átkristályosítható. A 6-keto-vinkamin fehérszínű, kristályos szilárd anyag, tulajdonságai az alábbiak: Olvadáspont: 240—241 °C, Elemzési eredmények a C21 H24Nj04 összegképlet alapján (molekulasúly: 368,41): számított: C = 68,46%, H = 6,56%, N = 7,60%, talált: C =68,31%, H = 6,6%, N = 7,52%, UV-spektrum metanolban: *1 max.~ 241 nm’ ^2 m.*: 265 nm’ h max.~ 295 nm, IR-spektrum sávjai (Nujolban): 3400 cm-1 y-OH felnagyított 1740 cm'1 vC=0 -COÓCH3-ra utal (észter) 1640 cm'1 uC=0 konjugált ^C=0-ra utal Tömegspektrum: molekuláris ion M+= 368 mle egyéb csúcsok: 339 m/e (M—C2HS) 309 m/e (M-COOCH3) 298 m/e (M-70) A 6-keto-vinkamint előállíthatjuk 14-epivinkaminból kiindulva is. A fenti eljárást megvalósítjuk oly módon, hogy a 14-epivinkamin C6 metiléncsoportját oxidáljuk és megvalósítjuk a C14 szubsztituensek sztereokémiái inverzióját is. 2. példa 6-Keto-apo vinkamin Az 1. példa szerinti módon járunk el, az oxidációt 10 g apovinkaminnal végezzük. A reakció végén 4 g nyersterméket kapunk, ezt szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform és metanol 98 :2 arányú elegyét alkalmazva. A kezdeti frakciók betöményítésével 1,2 g 6-keto-apovinkamint kapunk amorf anyag alakjában, amelynek tömege 350 m/e. 3. példa 6-Keto-vinkaminol 1,5 g 6-keto-vinkamint feloldunk 300 ml, 5% vizet tartalmazó tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadunk 250 mg nátriumbórhidridet, és 30 percen át keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután további 250 mg nátriumbórhidridet adunk hozzá, és 30 perc múlva vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük a 6-keto-vinkamin eltűnését (szilikagél, benzolaceton-etanol = 75 :15 :10, jód gőzök). A redukció végén a reakcióelegyet 800 ml vízzel és annyi híg sósavval kezeljük, hogy az elegy pH-ja körülbelül 1 legyen. Az első extrakciót háromszor 300 ml dietiléterrel végezzük, majd a vizes fázist 10%-os ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml kloroformmal, és végül háromszor 200 ml 2 :3 arányú etanol-kloroform eleggyel extraháljuk. A lúgos fázisok extraktumait egyesítjük, izzított nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Körülbelül 1 g terméket kapunk, ezt oszlopon kétszer kromatografálva tisztítjuk. Az első kromatografálás után (szilikagél, benzol•aceton-etanol = 75:15 :10) 750 mg, 0,26 Rf-értékű komponensben dús keveréket és 150 mg tiszta terméket kapunk, amelyet 6-hidroxi-vinkaminként azonosítottunk, míg a második kromatografálás után (amelyet standard oszlopokat tartalmazó, Merck cég által kisnyomású folyadék kromatográfia számára készített készüléken végzünk) a megfelelő frakciók betöményítése után 500 mg, vékonyrétegkromatográfiásan tiszta terméket kapunk. Az etanolból átkristályosított 6-keto-vinkamir.ol fizikai-kémiai tulajdonságai az alábbiak: Olvadáspont: 220 °C (bomlás), ÍR-spektrum (KBr) sávjai: 3300 cm"1 felnagyított v O-H 1625 cm'1 v C=0 konjugált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
