173702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-N-(alfa-hidroxi-omega-aminoalkanoil)-6'n-metil-3'-4'-didezoxi kanamicin B előállítására
11 173702 12 eltérő három amino-csoport (azaz a 3-aS; 2’-ős és a 3”-ős amino-csoportok) valamely ismert aminovédőcsoporttal blokkolva vannak és csupán az 1-es helyzetű amino-csoport marad szabad. Előnyös az, ha olyan (II) képletű amino-csoportban védett származékot alkalmazunk, amelyben csupán a 6’-metilamino-csoport és adott esetben a 2’-amino-csoport van védve az amino véd ő-csoporttai; míg a többi amino-csoport szabad állapotban a (II) képletű mono- és dia minő-védett szárrnazékok utóbbi típusának az előállítása könnyebb azért, mert a 6’-metilamino- és a 2’-amino-csoport0k sokkal reakcióképesebbek, mint a (II) képletű vegyület más amino-csoportjai és ennélfogva elgnyösen blokkolhatok az aminovédőcsoporttal, míg a többi aminocsoport blokkolatlan marad. Mive] a 2’-amino-csoport reakcióképessége egy kissé a]atta marad a 6’-metilamino-csoport reakcióképességének, de felette van az 1-, 3- és 3’’-amino-csoportok reakcióképessége felett, a 2’-amino-csopOrt is blokkolható kívánt esetben. Amennyiben olyan (II) képlet g vegyületből készített aminovédett származékot, ame]yben a 6’-metilamino-csoport és adott esetbe^ a 2’-amino-csoport blokkolva van, reagált at ui^ (ni) képletű a-hidroxi-oj-aminosawal, amelybe^ az a-a minő-csoport előnyösen egy aminovédőcsoporttal lehet blokkolva, olyan reakcióterméke] kapunk, amely főként a kívánt lN-monoacilezett származékot foglalja magában, kisebb mennyiségben pedig monovagy poli-N-acilezett származékot tartalmaz, amelyekben egy vagy több, az 1 -anúno-csoporttól eltérő, amino-csoport és adott estben a 2’-amino-csoport a (III) képletű a-Wdroxi-co-aminosawal acilezve van. így a fenti reakcióból származó acilezett terméket jelen esetben különböző lN-acilezett származékok, ideszámítva a kívánt lN-monoacilezett származékok, ideszámítva a kívánt lN-monoacilezett származékot is, elegyek«nt kapjuk. A kívánt lN-monoacilezett származéknak a kevert N-acilezett származékokból való elkülönítése érdekében az elegyet kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá. A kevert N-acilezett származékokat azonban közvetlenül is kezelhetjük annak érdekében, hogy az aminovédőcsopottokat eltávolítsuk azokról. Ennél a kezelésnél a levant (I) képletű lN-monoacilezett terméket más módon mono- és poli-N-acilezett, nem-kívánt melléktermékekkel együtt kapjuk, amelyek a szelektív módon amino-védett kiindulási vegyületekból származnak. A kívánt (I) képletű terméket azu]an a nem-kívánt melléktermékektől kromatográf% szétválasztással különíthetjük el. A találmány tárgya tehát eljárás az előzőekben megnevezett (I) általános képletíj 1 N-(a-hidroxi-oj-aminoalkanoil)-6 ’N-metil-3 ’ ,4 ’-didt;zo xikanamicin B vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy a (IV) általános képletű 6’N-metil-3’4’^í(]ezoxikanamicin B vegyület valamely aminovédett származékának 1-amino-csoportját, ahol R t valamely ismert egyértékű aminovédőcsoport és r2 hidrogénatom vagy egy ismert egyértékű aminovédőcsoport, szelektív módon acilezzük valaniely (V) általános képletű a-hidroxi-w-aminosawal vagy ennek valamely reakcióképes származékával, mint acilező szerrel, ahol R3 egy ismert egyértékű aminovédőcsoport, míg R4 hidrogénatom, vagy R3 és I^ együtt egy ismert kétértékű aminovédőcsoportot alkot és n 1, 2 vagy 3 értékű szám, a képződött (VT) általános képletű 1 N-acilezett vegyületről, ahol Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti, a kívánt (I) képletű vegyületek előállítása érdekében az aminovédőcsoportokat eltávolítjuk. Ezt az eljárást egy izolálási lépés követi, amelynek során a kívánt (I) képletű vegyületeket elkülönítjük a nem-kívánt N-acilezett melléktermékektől. Olyan (IV) általános képletű vegyület előállítása érdekében, amely a blokkolt 6’-metilamino-csoportot és az adott esetben blokkolt 2’-amino-csoportot tartalmazza és amelyet a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazunk, a (II) képletű vegyületet olyan reagenssel kezeljük, amely általában használatos a hagyományos peptid-szintézisnél valamely ismert aminovédőcsoportnak az alkalmazott aminosavba való bevitelére. Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárásban használható aminovédőcsoport az ismert aminovédőcsoportok bármelyike lehet, amely a peptid-szintézisnél általában használatos, amennyiben az könnyen eltávolítható az eljárás acilezési lépésében előállított (VI) képletű acilezett származékból. Abban az esetben, ha a blokkolt amino-csoportokat tartalmazó acilezett származékot az aminovédőcsoportok eltávolítására szolgáló ismert módon kezeljük, a használt aminovédőcsoportoknak könnyen eltávolíthat óknak kell lenniök anélkül, hogy lényegében károsodna az amidkötés, amely az a-hidroxi-w-aminoalkanoilgyök és az 1-amino-csoport között alakult ki az említett (VI) képletű acilezett származékban. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott R2, R2, R3 és R4 egyértékű aminovédőcsoportok megfelelő példáiként valamely 2—6 szénatomos alkiloxikarbonil-csoportot, így az etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- és a terc-amiloxikarbonil-csoportot, valamely 4-7 szénatomos cikloalkiloxikarbonil-csoportot, így a ciklopentiloxikarbonil- és a ciklohexiloxikarbonil-csoportot, valamely aralkiloxikarbonil-csoportot, így a benziloxikarbonil- és a p-nitrobenziloxikarbonil-csoportot, valamely ariloxikarbonil-csoportot, így a fenoxikarbonil-csoportot és furfuriloxikarbonil-csoportot, valamint egy acil-csoportot, így az o-nitrofenoxiacetil-csoportot, valamint hasonló csoportokat említünk meg. Abban az esetben, ha az R3 és R4 csoport-pár együtt egy ismert kétértékű aminovédőcsoportot alkot, akkor ez a kétértékű aminovédőcsoport egy ftaloil-csoport vagy egy szalicilidén-csoport és általában valamely =CHRS általános képletű arilidén-csoport lehet, ahol Rs valamely 1-6 szénatomos alkil-csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy pentil-csoport vagy egy aril-csoport lehet, így fenil-, tolil-, p-metoxifenil- vagy o-hidroxifenil-csoport. Ilyen ismert egyértékű aminovédőcsoportok, mint alkiloxikarborűl-, aralkiloxikarbonil- vagy ariloxikarbonil-csoportok a -CO-OR« általános képlettel ábrázolhatok, ahol Ré valamely 1—5 szénatomos alkil-csoport, így metil-, etil-, terc-butil- és terc-amil-csoport vagy egy 3—6 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
