173701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6[2,2-dimetil-5- oxo-4-(p-hidroxi- fenil)-1-imidazolinidil]-penam-3 karbonsav-metoximetilészter és sói előállítására
11 173701 12 órán át 25-30°C-n szárítjuk. 6 g (91,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf szilárd termék alakjában. Az IR és az NMR spektrumok megfelelnek a cím szerinti terméknek és kismennyiségű aceton jelenlétére utalnak. 8. példa Kristályos 6-[D-(-) 2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-l imidazolil]-penicillánsav-mstoximetilészter 243 g (0,06 mól) 6-[D-(-)-23-dimetil4-(hidroxi-fenil-5oxo-l -imidazolilj-penicillánsav (p-hidroxi-hetacillin) 400 ml metilénkloridos szuszpenzióját keverjük és ehhez hozzáadunk először 6,72 ml (0,054 mól) trietilamint, majd 24 g Linde 4A molekulaszitát. A keletkező reakcióelegyet 1 órát keverjük, majd szűrjük. A szürletet továbbkeverjük, majd lehűtjük —15°C-ra, amely hőmérsékleten 5 perc elforgása alatt hozzácsepegtetünk 0,054 mól brómmetil-metilésztert. —15°C-on további 30 percig folytatjuk a keverést, majd az oldatot hatszor 100—100 ml vízzel extraháljuk. A metilénklorid-oldatot ezután 10 percig szárítjuk nátriumszulfát fölött és szűrjük. A szűrletet vákuumban és 20°C alatti szobahőmérsékleten bepároljuk és így egy olajhoz jutunk, amely kristályosodni kezd. A részben kristályosodott terméket feloldjuk 50 ml metilénkloridban és a zavarosodás pontjáig n-heptánt adunk hozzá. A lombik kaparásával beindítjuk a kristályosodást és egy órás 22°C-on való állás után leszűrjük a kristályokat. A szűrletet (az anyalúgot) ezután felhígítjuk 400 ml heptánnal és a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük. Az elváló olajat elkeverjük kevés „Skellysolve B”-vel (ez a Skelly Oil Co.-nak a védjegye), ami egy 60—68°C között forró petroléter-frakció és lényegében n-hexánból áll. Gumiszerű anyagot kapunk, amelyet feloldunk a lehető legkisebb mennyiségű metilénkloridban. A kristályosodás csaknem azonnal megindul. A metilénkloridnak körülbelül a kétharmadát vákuumban lepároljuk, majd a maradékot két órán át állni hagyjuk, a képződött kristályokat leszűrjük és levegőn szárítjuk. 3,3 g terméket kapunk. E termék 3 grammját oly módon kristályosítjuk át, hogy feloldjuk 20 ml acetonban, leszűrjük és óvatosan hígítjuk n-heptánnal a zavarosodási pontig. A terméket kristályosodni hagyjuk 22°Con 2 órán keresztül, majd 13°C-on (hűtött szoba) további 2 órán keresztül és jégfürdőben még 4 órán keresztül. A cím szerinti termék hosszú tűk alakjában kristályosodik. A kristályokat leszűrjük, 3 :2 arányú n-heptán-aceton-eleggyel mossuk, majd n-heptánnal mossuk és levegőn szárítjuk. 2,03 g tiszta cím szerinti terméket kapunk. Op.: 112-113°C. Az IR és NMR spektrumok megfelelnek a cím szerinti szerkezetnek és legalább 90%-os tisztaságra utalnak. Elem analízis a CíiH^NsOíS összegképletre: számított: C = 56,04%, H = 6j00%, N = 933%, talált: C =55,49%, H =5,96%, N = 9,18%. (a talált értékek nincsenek javítva, ugyanis a Kari Fischer módszer szerint a termék 1,56% vizet tartalmaz). A következő adatok a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatékonyságát mutatják be: I. táblázat Ampicillin (A) és p-hidroxi-hetacillin-metoximetilészter (B) minimális gátlási koncentrációi a különböző mikroorganizmusokra, mcg/ml-ben megadva Mikroorganizmus A B Diplococcus pneumoniae 4- 5% szérum 0,004 0,004 Streptococcus pyogenes + 5% szérum 0,004 0,004 Staphylococcus aureus Smith 0,03 0,06 Staphylococcus aureus Smith + 50% szérum 0,06 0,06 Staphylococcus aureus BX1633 125 125 Staphylococcus aureus BX1633 >125 >125 Staphylococcus aureus 125 125 Staphylococcus aureus 125 125 Staphylococcus aureus >125 >125 Salmonella enteritidis 0,13 0,13 Escherichia coli Juhi 1 1 Escherichia coli 32 32 Klebsiella pneumoniae 03 0,16 Klebsiella pneumoniae 125 125 Proteus mirabilis 0,16 0,16 Proteus morganii >125 32 Pseudomonas aeruginosa >125 >125 Serratia marcescens 32 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
