173701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6[2,2-dimetil-5- oxo-4-(p-hidroxi- fenil)-1-imidazolinidil]-penam-3 karbonsav-metoximetilészter és sói előállítására
3 173701 4 megfelelő 6 amino -penicillánsa v-metoximetilészter -hez. Ezt a 6-amino-penicillánsav-észtert és valamely megfelelő acilezőszert ismert módon a következők szerint reagáltatjuk: Az acilezőszerek közül az alábbiakat alkalmazhatjuk, bár nincs szoros kritériuma az acilezőszereknek és az acilezés körülményeinek. Használhatjuk akár a szabad savat vagyis a D-(-)-2-p-hidroxi-fenil-glicint vagy valamely ekvivalensét a 6-amino-penicillánsav-észter szabad amino-csoportjának az acilezésére. Az acilezőszerek lehetnek tehát: a megfelelő szabad savak, karbonsav-halogenidek, például savklcridok vagy savbromidok, a karbonsavanhidridek, beleértve a vegyes anhidrideket, főképpen a rövidszénláncú alifás karbonsavakkal vagy az alkilvagy aril-szulfonsavakkal, vagy a nagyobb mértékben térbelileg gátolt savakkal, például difenil-ecetsawal képezett vegyes anhidridek. Használhatjuk ezenkívül a savazidokat vagy a tioészterek valamely aktív észterét, például a tioecetsav p-nitrofenol-, 2,4-dinitrofenol-, tiofenol-észterét. Úgy is eljárhatunk, hogy a szabad savat először N.N’-dimetil-klór-formimíniumkloriddal [lásd 1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást és Novak és Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965) cikket] reagáltatjuk és aztán kapcsoljuk a 6-amino-penicillánsav-észterrel. Alkalmazhatunk a kapcsoláshoz valamely enzimet is vagy N ,N ’-karbonil-diimidazolt vagy NN’-karbonil-ditriazolt [lásd 63/2684 számú délafrikai szabadalmi leírást) vagy karbodiimid-reagenst (elsősorban NJM’-diciklohexil-karbodiimidet, N,N’-diizopropü-karbodiimidet vagy N-ciklohexil-N’-(2-morfolino-etil)-karbodiimidet, Sheehan és Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)], vagy valamely alkinilamin^eagenst [I.R. Buijle és H.G. Viehe, Angew. Chem. Intern. Ed. 3, 582 (1964)], vagy valamely keténimin-reagenst (lásd C.L. Stevens és M.E. Monk, J.Am. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], vagy valamely izoxazóliumsó-reagenst [lásd R.B. Woodward, R.A. Olofson és J. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)], vagy hexaklórciklotrifoszfatriazint vagy hexabróm-ciklotrifoszfatriazint (3 651 050 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), vagy difenil-foszforilazidot [DPPA, J. Am. Chem. Soc. 94, 6203-6205 (1972)], vagy dietil-foszforilcianidot TDEPC, Tetrahedron Letters 18, 1595—1598 (1973)], vagy difenilfosztitot [Tetrahedron Letters 49 , 5047-5050 (1972)]. Kapcsolószerként használhatunk még trimer foszfonitrilkloridot [J. Qrg. Chem. 33 (7), 2979-81 (1968) vagy N-etoxi-1,2- -dihidrokinolint [EEDQ,, J. Am. Chem. Soc. 90, 823-824 és 1652-1653 (1968)]. Más ekvivalens sav-származék például a megfelelő sav-azolid, azaz olyan savamid, melynek amid-nitrogénatomja valamely 5-tagú ún. kvázi-aromás, legalább két nitrogénatomot tartalmazó gyűrűnek a tagja, így például imidazol, pirazol, triazolok, benzimidazol, és e gyűrűk szubsztituált származékai. Az ilyen azolid-származékot például a következő általános eljárással állíthatjuk elő: N.N’-karbonil-diimidazolt reagáltatunk valamely karbonsav ekvimoláris mennyiségével, szobahőmérsékleten, tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban, vagy valamely hasonló inert oldószerben és így jutunk gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel a karbonsav-imidazolidhez, miközben széndioxid és 1 mól imidazol szabadul fel. A dikarbonsavak diimidazolokat szolgáltatnak. A melléktermék, az imidazol kiválik és kívánt esetben izolálható a képződött imidazolid-származéktól, ez az elválasztás azonban nem lényeges eleme az előállítási eljárásnak. Valamely penicillin-származék előállítását a fenti módszerekkel, valamint az így képződött penicillin-származékok izolálását ismertetik (lásd a 3079 314, 3 117J26, 3 129 224 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat és a 932 644, 957 570- és 959 054 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokat). Fentiekben már említettük, hogy enzimeket is használhatunk a _ szabad sav-származék és a 6-amino-penicillánsav-metoximetilészter kapcsolásához. Ebbe az eljárásba beletartozik az az eset is, hogy a szabad sav helyett annak észterét például metil-észterét alkalmazzuk. Az eljáráshoz szükséges enzimeket különböző mikroorganizmusok szolgáltatják, mely utóbbiakat például a következő közleményekben ismertetnek: T. Takahashi és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 94 (11), 4035—4037 (1972), TNara és munkatársai, J. Antibiotics (Japan)j 24 (5), 321-323 (1971), és a 3 682 111 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Olyan esetben — mint amilyen ez is — amikor az acilezőszer szabad amino-csoportot tartalmaz, kívánatos lehet e csoportot valamely alkalmas blokkolószerrel megvédeni. Ilyen blokkoló vagy védő-csoport például az ROCO-általános képletű csoport, ahol R jelentése allil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-, szubsztituált fenil, vagy tritil-csoport. Célszerűen azonban D-(—)-2-p-hidroxi-fenil-glicil-klorid-hidrokloridot használunk acilezőszerként. Egy másik előnyös eljárás abból áll, hogy az V képletű 6 -amino-penicillánsa v-metoximetilésztert valamely III általános képletű, N-védett D-(-)-2- -hidroxi-fenil-glicil-enamin sav-származékkal — ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport és R3 jekntése rövidszénláncú alkil-csoport -, vagy e vegyület valamely acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogenidjével vagy anhidridjével reagáltatunk, valamely inert oldószerben, 0°C alatti hőmérsékleten, és ezután eltávolítjuk az a-anuno-védő-csoportot. Az említett reakció első lépéséhez célszerűen még hozzáadunk valamely IV általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, vagy X és Y együttesen valamely kétértékű csoportot jelent, például etilâi-, tnmetilén-, a -CH2OCH2- vagy a -CH2N(CH3)CH2-csOiX)rtot, e vegyületek katalizátorokként hatnak. Ilyen katalizátor például az N-metil-morfolin és az N ,N-dimetil-benzilamin. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
