173701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6[2,2-dimetil-5- oxo-4-(p-hidroxi- fenil)-1-imidazolinidil]-penam-3 karbonsav-metoximetilészter és sói előállítására
5 173701 6 alkalmazott inert oldószer előnyösen aceton vagy aceton és víz elegye vagy tetrahidrofurán. Az acilezőszer pedig célszerűen valamely vegyes anhidrid, amelyet klórszénsav-alkilészterrel képezünk. A III általános képletű vegyületben az enamin amino-védő-csoportok jelentése a következő: R1 jelentése célszerűen metil-csoport R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése metoxi-, etoxi- vagy metil-csoport E szubsztituens-jelentések elérése céljából acetecetsav-metilésztert, acetecetsav-etilésztert vagy acetilacetont kell alkalmaznunk. Az a -amino - véd ő -csoport eltávolítását célszerűen valamely erős ásványi savval, például sósavval vagy hangyasavval végezzük. A keletkező penicillin-észtert, azaz az amoxicillin-metoximetilésztert ezután acetonnal reagáltatjuk és így kapjuk az aceton-addukt-észtert például a p-hidroxi-hetacillin-észtert, a 3 198,804 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban foglaltak szerint. E reakció szempontjából a reaktánsok aránya nem lényeges. Előnyös azonban, ha legalább egy mólnyi feleslegben alkalmazzuk az acetont, maximális kitermelések elérése céljából. Az acetont alkalmazhatjuk még nagyobb feleslegben is, és ilyenkor nemcsak reaktánsként, hanem reakcióközegben is hat. A reakció egy egyensúlyra vezető reakció, melynek folyamán víz hasad le és ezért célszerű, ha a reakció-közegben eleve nincsen jelen nagy mennyiségű víz. A p-hidroxi-hetacillin-észter-képzési reakció reakció-elegyének a pH-ja előnyösen 5,5-9,5 célszerűen 7,5—9,5. Szükséges esetben a pH-t oly módon állítjuk be a kívánt értékre, hogy valamely bázikus anyagot adagolunk, például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, káliumhidroxidot, káliumkarbonátot, ammóniumhidroxidot, ammóniumkarbonátot, vagy valamely szerves amint, például trietilamint. A reakció hőmérséklete sem lényeges kritérium, elég jól megy már szobahőmérsékleten is, de hevítéssel meggyorsítható. A találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetése értelmében valamely lia általános képletű természetes penicillint, ahol R jelentése a megadott, észterezünk. Különösen alkalmas R-csoport a fenoxi-metil-csoport, de R jelenthet még előnyösen például benzil-, furil-metil-, tienil-metil-csoportot. A találmány szerinti eljárás értelmében a fenoxi-metil-penicillin-sót feloldjuk valamely alkalmas oldószerben és így reagáltatjuk klór-metil-metilészterrel vagy bróm-metü-metilészterrel, 0—50°C, előnyösen 0—30°C hőmérsékleten. E reakcióhoz oldószerként előnyösen metilénkloridot alkalmazunk, amelyhez kis mennyiségű dimetilformamidot adunk, a metilénklorid és a dimetilformamid aránya 150 ml : 1-2 ml. Használhatunk azonban oldószerként csak dimetilformamidot is. A reakcióterméket a szokásos módon izoláljuk. Az izolált fenoxi-metil-penicillin-észtert ezután vagy enzimatikus vagy kémiai úton dezacilezzük. A 6-amino-penicillánsav enzimatikus előállítása a penicillin dezacilezésével, ismert a 3 014 846 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból. A kémiai hasítást előnyösen oly módon 5 végezzük, hogy valamely halogénező szerrel például foszforpentakloriddal reagáltatunk és így jutunk a megfelelő imino-halogenidekhez. Az észtert feloldjuk valamely nem-vizes oldószerben, például metilénkloridban, benzolban vagy kloroformban, 10 amely oldószerhez megfelelő mennyiségű savmegköt őszért, például dimetilamint, piridint, kinolint vagy lutidint adunk. A savmegkötőszer elegendő kell hogy legyen a hasítási reakció közben keletkező sav lekötésére. A klórozási reakció 15 hőmérséklete előnyösen (-50) - (0°C), mert ily módon teljessé válik az észter klórozása. Az imino-kloridot ezután savas körülmények között valamely alkohollal reagáltatjuk, amikor is - vízmentes reakciókörülményeket betartva — a meg- 20 felelő imino-éter képződik. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, az éter hidrolíziséhez. Az imino-éter képzésének hőmérséklete mintegy (-70) - (—30°C). 25 E reakciósorozat általános menetét ismerteti a 3 499 909 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Ugyanez a leírás tartalmazza a különböző halogénezőszereket, savmegkötőszereket, alkoholokat és oldószereket, melyek mindegyike 30 alkalmazható a jelen metoxi-észter reakciójára. A kapott 6-amino-penicillánsav-észtert a reakcióelegyből vagy szabad bázis alakjában, vagy valamely savaddíciós-só, például a p-toluolszulfonátsó alakjában izoláljuk. 35 A 6-amino-penicillánsav-észter acilezését az amoxicillin-metoximetilészternél ismert eljárás segítségével végezhetjük, lásd például a 2 985 648 és 3 140 282 számú Amerikai Egyesült Államok-beli 40 szabadalmi leírást. A 6-amino-penicillánsav-metoximetil-észter fentiekben említett p-toluolszulfonátsóját ezután valamely acilezőszerrel, például D-(—)-2-p-hidroxi-fenil- 45 -glicil-klorid-hidrokloriddal reagáltatjuk vízmentes metilénkloridban vagy valamely savas vizes közegben, alacsony hőmérsékleten. Az acilezőszert - 1 mól 6-amino-penicillánsavra számolva - mintegy 1—3 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A 50 reakció hőmérséklete —10 — +20°C. A reakcióelegy pHja 4 alatti, előnyösen .1,5-3,0, célszerűen 2,0—2,8. A reakció közege gyakran lehet víz és valamely szerves oldószer, például aceton, metilénklorid vagy tetrahidrofurán elegye. Az acilezett SS észtert oly módon izoláljuk, hogy a reakcióelegy pH-ját körülbelül 4-re vagy efölé emeljük, azaz 4 és 7 közé. Ha szilárd anyag válik le, azt leszűrjük és így jutunk az amoxicillin-észter oldatához. 60 Egy előnyös változat értelmében az észtert metilénklorid-aceton-elegyben oldjuk, jégfürdős hűtés közben, 0—5°C hőmérsékleten. A szerves oldószer térfogatának megfelelő 2,5%-nyi vizet, előnyösen mintegy sztöchiometrikus mennyiséget 55 adunk az oldathoz. A kapott keveréket mindaddig 3
