173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
5 173700 6 savként vagy cefem-karbonsavként tartalmazhatnak például benzilpenicillint, fenoximetilpenicillint, karbenicillint, meticillint, propicillint, ampicillint, amoxicillint, epicillint, tikarcillint, ciklacillint, 6-amino-penicillánsavat, 7 -amino -cefalosporánsa vat, 7 -amino-dezacetoxicefalosporánsavat, cefaloridint, cefalotint, cefazolint, cefalexint, cefoxitint, cefacetrilt, cefamandolt, cefapirint, cefradint, cefaloglicint vagy más ismert cefem-karbonsavszármazékot vagy penám-karbonsavszármazékot vagy ezek valamelyik úgynevezett pro-drug-ját, például hetacillint, metampicillint, továbbá a benzilpenicillin, ampicillin, amoxicillin vagy cefaloglicin acetoximetil-, pivaloiloximetil- vagy ftalidilészterét vagy továbbá a karbenicillin vagy tikarcillin fenil-, tolilvagy a-indanilészterét. Természetesen ha a gyógyászati készítményben levő cefem-karbonsavszármazék vagy penám-karbonsavszármazék orális beadásra alkalmatlan, akkor a készítményt parenterális beadásra alkalmassá készítjük ki. Ha a készítmény egyaránt tartalmaz valamilyen cefem-karbonsavszármazékot vagy penám-karbonsavszármazékot és egy klavulánsavésziért, akkor az antibiotikumra vonatkoztatva a klavulánsavészter aránya például 20 :1 és 1:12 arányért ékek közötti, legtöbbször azonban 10 :1 és 1 :10, előnyösen 3:1 és 1:3 arányért ékek közötti lehet. Bármely dózisegységben a baktérium-elleni hatóanyagok összmennyisége rendszerint 50—1500 mg, gyakrabban 100—1000 mg. A gyógyászati készítmények többek között az emberi légzőszervrendszerben, vizeletkiválasztó szervrendszerben és lágy szövetekben fellépő fertőzések kezelésére hasznosíthatók. Felhasználhatók továbbá háziállatok fertőzéseinek, például szarvasmarha masztitiszének kezelésére is. Rendszerint a gyógyászati készítményből napi 50—6000 mg, gyakrabban 500-3000 mg mennyiségben adunk be a kezelendő fertőzés gyógyítására, azonban súlyos szisztémikus fertőzések vagy különösen veszélyes mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére nagyobb dózisok is alkalmazhatók a klinikai gyakorlattal összhangban. A gyógyászati készítmény konkrét formája bizonyos mértékben függ a fertőzést okozó mikroorganizmus jellegétől is. A legtöbb fertőzés kezelésére a gyógyászati készítmény hatóanyagtarlalmát úgy állítjuk be, hogy a vérben a szinergista koncentrációja legalább 0,1 jug/ml, célszerűen legalább 0,25 pg/ml és előnyösen legalább 1,0/ug/ml, így például 2,5- 5 /a/ml legyen. A találmány szerinti szinergikus hatású gyógyászati készítményekben a penám-karbonsavszármazék vagy cefem-karbonsavszármazék mennyisége rendszerint legfeljebb annyi vagy közel azonos azzal a mennyiséggel, amelyet hagyományosan használnánk abban az esetben, ha a gyógyászati készítmény hatóanyagként kizárólag ezeket a vegyületeket tartalmazná. Különösen előnyösnek tartjuk azokat a készítményeket, amelyek 150-1000 mg mennyiségben amoxicillint, ampicillint vagy ezek valamilyen pro-drugját és 50-500 mg mennyiségben valamelyik in vivo hidrolizálható klavulánsavésztert tartalmaznak, illetve még előnyösebben 200—500 mg amoxicillint, ampicillint, vagy ezek valamilyen pro-drugját és 50—250 mg in vivo hidrolizálható klavulánsavésztert tartalmaznak. A készítményekben levő hatóanyagok adott esetben hidratálva lehetnek. A készítményekben levő antibiotikumok mennyisége a készítményből elméletileg felszabaduló antibiotikum mennyiségének, és nem a pro-drug mennyiségének felel meg. A leírásban az antibiotikumokra korábban említett és a következőkben használt triviális nevek szabatos kémiai megnevezése az alábbi: ampicillin = 6-(a-amino-a-fenil-acetamido)--2,2-dimetil-penám-4- -karbonsav cefaloridin = 7-[a-(2-tienil)-acetamido]-3--(1 -piridilmetil)-cef-3-em-4-karbonsav A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa Klavulánsa v-metilészter előállítása 19,8 mg klavulánsav-nátriumsót feloldunk 0,5 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 0,25 ml metil-jodidot adunk. Vízmentes körülmények között szobahőmérsékleten 1,5 órán át a reakcióelegyet állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen (az E.Merck darmstadti, német szövetségi köztársaságbeli cég által szállított Kieselgel 60F254) etil-acetáttal eluálva vékonyrétegkromatográfíásan tisztítjuk, amikor is közel 80%-os hozammal színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk (Rf értéke 0,38, trifenil-tetrazólium-kloriddal bepermetezve vörös színű foltot ad) az alábbi jellemzőkkel: számított: C =50,70%, H =5,20%, N = 6,57%, talált: C =50,59%, H =5,13%, N = 6,29%. Xmax. (metanol): nincs abszorpció 215 nm fölött. ymax (fűm): 3300-3600 (széles), 1800, 1750 és 1695 cm-1. Megközelítőleg elsőrendű NMR-spektrum (CDC13- -ban felvéve): 6 2,49 (széles, 1, D20-dal cserélt), 3,05 (d, 1, J= 17,5 Hz), 3,54 (dd, 1, J= 17,5 Hz, J2 = 2,5 Hz), 3,84 (s, 3), 4,24 (d, 2, J = 7 Hz), 4,93 (dt, 1, J = 7 Hz, J2= 1,5 Hz), 5,07 (d, 1, J = 1,5 Hz) és 5,72 (d, 1, J = 2,5Hz). Molekulasúly (tömegspektrum alapján): 213.0635, számított molekulasúly C9HiiNOs képletre: 213,0637. A cím szerinti vegyület vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatában egyetlen zónát ad az alábbi oldószerrendszerekkel: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
