173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
7 173700 8 butanol, etanol és víz 4:1:5 arányú elegyének felső fázisa, Rf érték 0,79, izopropanol és víz 7 : 3 arányú elegye, Rf érték 0,95, valamint etilacetát és etanol 8:2 arányú elegye, Rf érték 0,87. A zónákat bioautográfia útján Klebsiella aerogenes mikroorganizmust és benzilpenicillint (szinergista rendszer) használva mutatjuk ki. 2. példa Klavulánsav-p-nitro-benzilészter előállítása Klavulánsav-nátriumsó vízmentes dimetil-formamidban p-nitro-benzil-bromiddal végzett kezelése, majd vékonyrétegkromatografálás útján színtelen olajat kapunk, amelyet kloroform és dietiléter elegyéből kristályosítunk, amikor is közel 80%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 111 —112 °C olvadáspontú fehér pelyhes tűkristályok alakjában. A kristályok olvadáspontja átkristályosítás után 117,5—118 °C-ra nő. 3. példa Klavulánsav-benzilészter előállítása Nyers klavulánsav-nátriumsó (durván 55 mg tiszta anyagot tartalmaz) 0,64 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,18 ml benzil-bromidot adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten (közel 17—18°C) 3 órán át állni hagyjuk vízmentes körülmények között. A reakcióelegyet ezután szilikagélen frakcionáljuk eluálószerként etil-acetátot használva. Így 63 mg mennyiségben a gyakorlatilag tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. Azonosítási adatai az alábbiak: 7mamx. = 1800, 1745 és 1695 cm'1. NMR-spektrum (CDC13): ő 2,25 (s, 1, D20-dal cserélt), 3,05 (d, 1, J=17Hz), 3,51 (dd, J = 17Hz, J2 =2,5 Hz), 424 (d, 2, J = 7,5Hz), 4,92 (dt, 1, J = 7,5 Hz, J2= 1,5 Hz), 5,15 (d, 1, J=l,5Hz), 524 (s,2) 5,71 (d, 1, J = 2,5 Hz) és 7,45 (s, 5). 4. példa Klavulánsav-pivaloiloximetilészter előállítása 0,37 g brómmetil-pivalát 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0,49 g klavulánsav-nátriumsót adunk. A reakcióelegyet ezután két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd egymásután 20 ml etil-acetátot, 10 ml ciklohexánt és 20 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegy két fázisra válik szét, a nem vizes fázist elkülönítjük, 20 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot bepároljuk, amikor is 500 mg mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk az alábbi azonosítási adatokkal: NMR spektrum (CDC13): 5 126 (s, 9), 3,13 (d, 1, J = 17 Hz), 3,62 (dd, 1, J=17Hz, J,= 2,5Hz), 4,3 (d, 2, J = 7,5Hz), 5,0 (dt, 1, J = 7,5Hz, J2= 1,5 Hz), 5,16 (d, 1, J = 15Hz), 5,79 (d, 1, J = 2,5 Hz), és 5,92 (s, 2). Infravörös spektrum folyékony filmben: y=1800 (/Haktámgyűrű karbonilcsoportja) és 1760 cm'1 (észter karbonilcsoportja). 5. példa Klavulánsav-ftalidészterek előállítása 0,43 g 3-bróm-ftalid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0. 5 g klavulánsav-nátriumsót adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldathoz ezután egymásután 20 ml etil-acetátot, 10 ml ciklohexánt és 10 ml vizet adunk, majd alaposan összerázzuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikor is halványsárga gyantás anyagot kapunk. A két diasztereomér észtert nagynyomású folyadékkromatografálást alkalmazva 40 cm x 10 mm méretű, szilikagéllel („Merckosorb sí 60” jelzésű termék 5 #1 szemcsemérettel) töltött oszlopon eluálószerként 3 ml/perc átfolyási sebességgel etil-acetátot használva szeparáljuk. Együttes hozamukkal közel 50%. Az első ftalidészter (retenciós ideje 7,15 perc) etil-acetátból 102 °C olvadáspontú tűkristályok alakjában kristályosodik, további azonosítási adatai az alábbiak: 7 (nujol mull): 1790 cm"1 (0-laktámgyűrű karbonilcsoportja) és 1755 cm'1 (észter karbonilcsoportja). NMR spektrum (CD3COCD3-ban felvéve): 5 3,14 (d, 1, J = 17,5 Hz), 3,76 (dd, 1, J= 17,5 Hz), J2= 2,5 Hz), 4,25 (d, 2, J = 7,5Hz), 5,0 (dt, 1, J, = 7,5 Hz, J2= 1,5 Hz), 5,4 (s, 1, J = l,5Hz), 5,82 (d, 1, J = 2,5 Hz), 7,7 (s, 1), és 8,06 (m 4). Molekulasúly a Ci6H13N07 képletre számítva: 331,0692, tömegspektrum alapján meghatározva: 331,0696. A második ftalidészter (retenciós ideje 8,85 - perc) azonosítási adatai az alábbiak: 7 (metilén-kloridos oldatban). 1800 cm"1 (/Haktámgyűrű karbonilcsoportja) és 1780 cm'1 (észter karbonilcsoportja). NMR spektrum (CDC13): 6 2,42 (széles s, 1, D20-dal cserélt), 3,12 (d, 1, J=18Hz), 3,60 (dd, 1, Ji= 18 Hz, J2= 2,5 Hz), 4,30 (d, 2, J = 7,5Hz), 5,0 (dt, 1, J, = 7,5 Hz, J2= 1,5 Hz), 5,12 (d, 1, J = 1,5 Hz), 5,76 (d, 1, J = 2,5 Hz), 7,52 (s, 1), és 7,85 (m 4). 6. példa Klavulánsav-nonilészter előállítása 44 mg klavulánsav-nátriumsó 2 ml vízmentes dimetil-for mamiddal készült elegyéhez 76 mg nonil■jodidot adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
