173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
31 173700 .32 máson 130°C és 140 °C között főm frakció formájában. Az így kapott sűrű, halványsárga folyadék súlya 20 g (100%-os tisztaságú anyagra vonatkoztatva a hozam 23%). 6 g (0,0205 mól) klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 100 ml di met il-for mamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 5,6g (0,03 mól), az előző bekezdésben ismertetett mód'v fiállított 2-metoxi-etil-jodidot adónk, majd a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikaeél lemezeken fiitatúszerként etil-aeetátor és előhívóként TTC-per metet használva, a klavulánsav-nátriuinsó Rf értéke 0,0, mig a kívánt észteré 0,5) bizonyos mértékű észterképződésre utal. A reakcióelegyet ezután 200 ml etii-acetáttal és 500 ml vízzel hígít juk, a vizes fázist elválasztjuk, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített etil-acetátos fázisokat 100-100 ml vízzel négyszer ICO- ni n nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 i 00 ml vízzel háromszor mossuk, végül pedig magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után a szerves oldószert vákuumban lehajtjuk, az így kapott, halványsárga olajat pedig nagyvákuumban szárítjuk az oldószer utolsó nyomainak, illetve a reagálathn jódvegyületnek az eltávolítása céljából. A kapott termék NMR-spektrumának tanúsága szerint lényegében tiszta. Hozam: 5%-nál kevesebb. NMR (CDCI3): 5 5,65 (1H, d), 5,05 (1H, s) és 4,9 (1H, t), részben átfedik egymást a következő jelek: 4,2 (4H, m), 3.6 (2H, m)’ 3,35 (3H, s), 3,3 (1H, m), és 2,9 (1H, s), az utóbbi jelet az előbbi takarja. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű klavulánsavészterek — ahol A jelentés? —OR vagy —SR általános képletű csoport. :i, ... R2 2—6 szénatomos alkení*-, 3-6 szénatomos alkinil-, 4-8 szénatomos ciklcalkil, fenil-, adott esetben metoxicsoporttal helyettesített ftalidilvagy olyan 1-12 sztnatomcs alkilcsoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal, nitrofenilcsoporttal, halogénfenilcc'oporttal, piridilcso porttá'. legfeljebb 3 fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoporttal, antracenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénfenoxicsoporttal, nitrobenziloxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttál, 1—6 szénatomos alkanoilcsoporttal, benzoilcso porttal, aminocsoporttal, (1—4 szénatomos) alkil-aminocso porttal, benziloxikarbonilaminocso porttal, benziloxikarbonilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcso porttal észterezett karboxilcsoporttal, fenilszulfonilcsoporttal, nitrilcsoporttal, ftálimidocsoporttal, N-benzoxazolinilcso porttal vagy (i—4 szénatomos)-alkoxi-karboniloxicsoportta). vagy egy vagy több fenilcsoporttal helyettesítve lehet -előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a II képletű klavulánsavat egy RN2 általános képletű diazoalkánnai vagy R.OH általános képletű alkohollal vagy RSH általános képletű tioalkohollal- ahol R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk egy kondenzációs promotor jelenlétében vagy pedig b) a II képletű klavulánsav valamelyik sóját valamely R -Q általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a tárgyi körben megadott és Q, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoiúloxic so portot jelent - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1974. december 11.) 2. eljárás az la általános képletű klavulánsavészte; ek ahol A jelentése —OR vagy —SR általános képletű csoport, illetve R 2—6 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos alkinil-, 4-8 szénatomos cikloalkil, fenil-, adott esetben metoxicsoporttal helyettesített ftalidilvagy olyan 1 — 12 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal, nitrofenilcsoporttal, halogénfenilcsoporttal. piridilcsoporttal, legfeljebb 3 fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoporttal, antracenücsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénfenilcsoporttal, nitrobenziloxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttál, 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal, benzoilcsoporttal, aminocsoporttal, (1—4 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal, benziloxikarbonilaminocsoporttal, benziloxikarbonilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcso porttal észterezett karboxilcsoporttal, fenilszulfoniicsoporttal. nitrilcsoporttal. ftálimidocsoporttal N-benzoxazolonilcsoporttal vagy (1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxicsoporttal, vagy egy vagy több fenilcsoporttal helyettesítve lehet -előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a Ha képletű klavulánsavat egy RN2 általános képletű diazoalkánnai vagy ROH általános képletű alkohollal vagy RSH általános képletű tioalkohollal- ahol R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk egy kondenzációs promotor jelenlétében, vagy pedig b) a Ha képletű klavulánsav valamelyik sóját valamely R—Q általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a tárgyi körben megadott és Q klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxicsoportot jelent - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1974. június 21.) 3. Eljárás a klavulánsav - amely vegyidet egy karbonsav, nátriumsőjának infravörös spektruma az 1. ábrán megadott és metilészterének molekulasúlya 213,0635 - olyan észtereinek előállítására, ame5 to 15 60 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
