173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
29 173700 30 dd, J =16 és 3 Hz), 4,17 (2H, d, J = 7Hz), 4,5-50 (1H, m), 4,87 (1H, t, J = 7Hz), 4,96 (1H, s) és 5,63 (1H, d, J=3Hz). 45. példa Klavulánsav-propargilészter előállítása 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 10 4,4 g (0,0150 mól) klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrátot, majd a kapott oldathoz keverés közben lassan 1,6 ml (2,53 g, illetve 0,0212 mól) propargil-bromidot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 250 ml 15 vízbe öntjük és a vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 100—100 ml vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a kapott tiszta, vízmentes oldatot vákuumban 20 szárazra pároljuk, amikor is sűrű olajat kapunk. Ez az olaj vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagél lemezeken etil-acetátot használva futtatószerként) tanúsága szerint két komponenst tartalmaz. Az olajat ezután feloldjuk 2 ml kloroformban, 25 majd az oldatot Sephadex LH20 gyantából (gyártja a Pharmacia AB uppsalai svéd cég) készült oszlopra visszük fel, ezt követően kloroform és ciklohexán 1 :1 arányú elegyével eluálást végzünk. A kapott 25 ml-es frakciókat vékonyrétegkromatográfiás vizs- 30 gálatnak vetjük alá. A gyorsabban eluálódó komponensből elfogadható mennyiségeket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor is 2,2 g mennyiségben sűrű olajat kapunk. Ez az olaj egy éjszakán át tartó 35 állás közben megszilárdul. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatának tanúsága szerint egyetlen komponensből áll. NMR-vizsgálattal kis mennyiségű kloroform jelenléte mutatható ki. A terméket dietiléterrel mossuk, amikor is 700 mg mennyiség- 40 ben a 65-66 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Az alacsony hozam oka az, hogy ebben az oldószerben a termék meglehetősen jól oldódik. Elemzési eredmények a CnH|iN05 képlet 45 alapján: készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakcióelegy már nem tartalmaz reagálatlan naftalin-származékot. Az oldószert ezután vákuumban 30 °C-on lehajtjuk, a maradékot pedig 100 ml etil-acetáttal kezeljük. A kapott szuszpenziót ezután szüljük majd a szűrletet 25—25 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor is 3,2 g mennyiségben narancsszínű olajat kapunk. Ezt azután 100 g Sephadex LH20 gyantán kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és ciklohexán 1 :1 arányú elegy ével eluálva. 10 ml-es frakciókat szedünk, majd a frakciókat megvizsgáljuk vékonyrétegkromatográfiásan (előhívószerként TTC-t, azaz 4%-os metanolos trifenil-tetrazólium-klorid-oldatot és metanolos n nátrium-hidroxid-oldat azonos térfogatarányú elegyét használva) arra nézve, hogy tartalmaznak-e terméket. A 12.-20. frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikor is tiszta átlátszó olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt az anyagot azután metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk 60—80 °C forráspontú petrolétert, mig az oldat zavaros lesz. Nyitott pohárban való álláskor gyanta válik ki. A felülúszó folyadékfázist bepárolódni hagyjuk, amikor is 2,52 g mennyiségben (68%) fehér kristályos csapadék képződik, amelynek olvadáspontja 89—90 °C. Elemzési alapján: eredmények a C20H19NO6 képlet számított: C =65,04%, N = 3,79%, H =5,15%, talált: C =64,91%, N = 3,77%. H =5,00%, NMR-spektrum (CDC13): 5 1,45 (1H, széles s, CHjOH), 2,9 1H, d, 6/3—H), 3,36 (1H, dd, 6a-H), 3,8 (3H. s, OCH3), 4.03 (2H, d, CH2OH), 4,7 (1H. t, -H). 4,93 (1H, s, CHC02-), 5.27 (2H, s, —CH2OCO), 5 65 (1H. d. 50-H) és 7,37 (6H, m, aromás protonok). 47. példa számított: C =55,69%, H =4,68%, N = 5,91%, talált: C =55,55%, H =4,68%, N = 6,12%. NMR-spektrum (CDC13): 5 2,01 (s, 1H), 2,6 (t, 1H), 2,95—3,75 (m. 2H), 4,29 (d, 2H). 4,79-5,00 (m, 3H), 5,13 (d, 1H) és 5,75 (d. 1H). 46. példa Klavulánsav-6-metoxi-naft-2-il-metilészter 60 előállítása 2,2 g (10 millimól) vízmentes klavulánsav-nátriumsó és 2,51 g (10 millimól) 6-metoxi-2-brómmetil-naftalin 80 ml vízmentes dimetil-formamiddal 65 Klavulánsav-2-metoxi-etilészter előállítása 75 g (0,05 mól) nátrium-jodid 500 ml acetonnal készült oldatához 43 g (0,55 mól) 2-metoxi-etil-kloridot [előállítható a J.A.C.S., 52. 653 (1930) szakirodalmi helyen ismertetett módon] adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszaíolyatő hűtó alkalmazásával 3—4 órán át forraljuk. Ezuián az aceton túlnyomó részét atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot lehűtjük es 200 ml dietiléterrei hígítjuk. A kapott é'.eres oldatot szervetlen sóktól mentesre szűrjük, majd 100 ml konyhasó-oldattal, 100 ml 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, ismét 100 ml konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után a dietilétert atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, majd a terméket frakcionált desztillálással elkülönitjük atmoszférikus nyo15
