173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
27 173700 28 41. példa Klavulánsav-4-nitro-benziloximetilészter előállítása 20 ml dimetil-formamidban feloldunk 2,93 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrátot, majd a kapott zavaros oldatot szűrjük. Az így kapott tiszta, sárga színű oldatot ezután jéggel lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,02 g klórmetiM-nitrobenzilétert [előállítható Kursanov, D. N. és Solodkov, P. A. módszerével, lásd: J. Applied Chem. USSR, 16, 351-355 (1943)]. A reakcíóelegyet ezután két órán át keverjük és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan (szilikagél lemezeken metil-acetát. etil-acetát és metil-ciklopentán 1:1:2 arányú elegyét használva futtatószerként) követjük. Ezen idő elteltével a fő termék a cím szerinti vegyület (Rf-értéke 0,18), de kis mennyiségben az úgynevezett éter-észter (Rf-értéke 0,35) is megjelenik. Az oldószert ezután lehajtjuk, a nyers terméket pedig szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 5 :4 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciók összeöntése, majd bepárlása után termékként 19%-os hozammal sárga olajat kapunk, amely állás során kristályosodik. Röntgensugárdiffrakciós vizsgálatnál (CuK ct-sugárzást alkalmazva, azaz rezet elektronokkal bombázva és a képződő különböző energiájú sugárnyalábokból a Ka-vonalhoz tartozó nyalábot használva 2 9 esetén (azaz a röntgensugárzásnak a minta által való szokásos eltérítésénél) az alábbi reflekciók mérhetők: 9,7, 11,65, 14,0. 15,6, 16,6, 18,0, 19,55, 20,4, 21,1, 22,8, 23,5, 24,75, 26,3, 28,05, 29,95. NMR-spektrum (CDC13): 5 1,85 (1H, széles s), 3,01 (1H, d, J = 16 Hz), 3,42 (1H, dd, J=16Hz, 3 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 4,85 (1H, széles t, J = 7 Hz), 4,97 (1H, s), 5,39 (2H, s), 5,59 (1H, d, J = 3 Hz) és 7,75 (4H, dd, J = 62Hz, 8 Hz. Infravörös spektrum: 1800, 1755 és 1692 cm-1. 42. példa Klavulánsav-allilészter előállítása Keverés közben 2,05 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 9 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 2,44 ml allil-bromidot adunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután az oldószert vákuumban 30 °C alatti hőmérsékleten lehajtjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos fázist pedig vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60 márkanevű anyagból álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva, amikor is 1,31 g mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyület et kapjuk. Rf-értéke 0,53. IR-spektrum (fűm): 3400, 1805, 1745 és 1695 cm-1. NMR-spektrum (CDC13, 90 MHz): 5 1,98 (1H, s, kicserélhető), 3,02 (1H, d, J = 17Hz), 3,46 (1H, dd, J = 17 és 3 Hz), 4,19 (2H, d, J = 7Hz), 4,61 (2H, d erős csatolással, J = 6Hz), 4,88 (1H, t erős csatolással, J = 7Hz), 5,02 (1H, s erős csatolással), 5,29 (2H, t, erős csatolással, J = 8Hz), 5,64 (1H, d, J = 3 Hz) és 5,7-6,1 (1H, Mm). 43. példa Klavulánsav-ciklohexilészter előállítása Keverés közben 2,05 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 9 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 2,35 ml bróm-acetont adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és ezután az oldószert vákuum alatt 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60 márkanevű anyagból álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva. így 565 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-értéke 0,36. IR-spektrum (film): 3400, 1800, 1755 és 1730 cm'1. NMR-spektrum (CDC13, 90 MHz): 5 2,14 (3H, szingulett), 2,20 (1H, széles s, kicserélhető), 3,04 (1H, d, J = 17 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 17 és 3 Hz), 4,20 (2H, d erős csatolással, J = 8 Hz), 4,7 (2H, s), 4,97 (1H, dt, J = 8 Hz, Jd= közel 1,5 Hz), 5,12 (1H, s erős csatolással) és 5,67 (1H, d, J = 3 Hz). 44. példa Klavulánsav-ciklohexilészter előállítása 0 °C-on 1,4 g N-etoxikarbonil-N-nitrozó-ciklohexilamin (előállítható N-etoxikarbonil-ciklohexilamin és nitrogén-dioxid széntetrakloridban vízmentes nátrium-acetát jelenlétében végzett reagáltatása útján) 25 ml metüén-kloriddal készült oldatához 0,62 ml pirrolidint adunk, majd a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kapott oldathoz ezután 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk klavulánsav tetrahidrofurános oldatát (1 g klavulánsav-benzilészter 30 ml tetrahidrofuránban 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése útján állítható elő). A kapott oldatot fölöslegben vett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd többször kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ismételt kromatografálás (Kieselgel H márkanevű oszloptölteten kétszer etil-acetát és ciklohexán 1 :1 arányú elegyével, majd egyszer kloroformmal eluálva) után 46 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (film): 3400, 1800, 1740 és 1695 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): ő 1,1-2,0 (11H, m, 1H, kicserélhető), 3,01 (1H, d, J=16Hz), 3,45 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
