173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
25 173/OU 26 kapott vegyületből 3,04g 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 21 óra elteltével a reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor is olajat kapunk. Ezt az olajat Sephadex LH20 gyantán kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és ciklohexán 1 :1 arányú elegyével eluálva. Ekkor 206 mg mennyiségben olyan halványsárga olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatográfíásan vizsgálva és futtatószerként kloroform és ciklohexán 1 :1 arányú elegy ét használva egyetlen foltot ad. A termék várt szerkezetét magmágnesen rezonanciaspektroszkópiai vizsgálata igazolja. NMR-sepktrum (CDC13): 5 1,33 (3H, t, J = 8Hz, OCH2CH3), 1,58 [3H, d, J = 5,5 Hz, C02CH(CH3)- 0-], 3,08 (1H, d, J= 17,5 Hz, 60-CH), 3,58 (1H, széles s, OH), 3,57 (1H, dd, J = 17,5 és 3 Hz, 6a—CH), 4,23 (2H, d, J = 7 Hz, 9-CH2), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz,OCH2CH3), 4,95 (1H, széles t, J = 7Hz, 8—CH), 5,12 (1H, széles s, 3-CH), 5,76 (1H, d, J = 3 Hz. 5—CH) és 6,83 [1 H, q, J=5,5Hz. C02CH(CH3)0-j. 38. példa Klavulánsav-metoximetilészter előállítása 20 ml dimetil-formamidban feloldunk 2,93 g (0,01 mól) klavulánsav-nátriumsót, majd a kapott oldathoz keverés és hűtés közben 0,8 ml (0,86 g) klór-dimetilétert adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a dimetil-formamidot vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig 40 ml etil-acetát és 20 ml ciklohexán elegyével felvesszük. A kapott oldathoz ezután vékonyrétegkromatográfiás minőségű szilikagélből 7 g-ot adunk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, kis mennyiségű friss oldószerrel mossuk és kidobjuk. A szürletet csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményítjük, majd a koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot és ciklohexánt használva. így 2 g mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR-spektrum: r'maxXfÜTM): 1802 (/3-laktámgyűrű karbonilcsoportja), 1755 (észtercsoport karbonilcsoportja) és 1695 cm-1 OC=C^ )■ NMR-spektrum (CDC13):5 2,3 (1H, széles s, OH), 3,02 (1H, d, J = 17 Hz, 6/3-CH), 3,42 (3H, s, OCH3), 3,47 (1H, dd, J = 17 és 3 Hz, 6a-CH), 4,16 (2H, d, J = 6 Hz, CH2OH), 4,89 (1H, széles t, J = 6 Hz, CH=CH2), 5,03 (1H, széles s, 3-CH), 5,21, 5,29 (2H, ABq, J = 5,5Hz, CH2OCH3) és 5,65 (1H, d, J = 3 Hz, 5-CH). 39. példa Klavulánsav4-klórfenoximetilészter előállítása Keverés és jeges-vizes hűtés közben 6 g (0,02 mól) klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,5 g (0,02 mól) 4-klór-fenoxi-metil-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 2,5 órán át 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a dimetil-formamid nagyját vákuumban 20 °C-on lehajtjuk, majd a kapott sűrű sziruphoz 200 ml etil-acetátot és 20 ml jéghideg vizet adunk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk és sziruppá sűrítjük be. Az utóbbit szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil■acetát és ciklohexán 1 : és 2:1 arány közötti elegyeivel gradiens-eluálást végezve. Először a klavulánsavnak megfelelő dién 4-klórfenoximetilésztere eluálódik kis mennyiségben, majd 4,7 g mennyiségben a kívánt cím szerinti vegyület (ez az elvégzett magmágneses rezonanciaspektroszkópiai, illetve vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint igen kis mennyiségű díént is tartalmaz). IR-spektrum: 3400 (széles, OH), 1805 (/Maktámgyűrű karbonilcsoportja), 1765 (észtercsoport karbonilcsoportja) és 1695 Oc=CO cm'1. NMR-spektrum (CDC13): 5 1,5 (OH), 3,00 (1H, d, J = 17 Hz, 6/3—CH), 3,44 (1H, dd, J = 17 és 3 Hz, 6tt—CH), 4,14 (2H, d, J = 7Hz, CH2OH), 4.77 (1H, széles t, J = 7 Hz, CH=CH2), 5,02 (1H, széles s, 3-CH), 5,60 (1H, d, J = 3Hz, 5-CH), 5,70, 5,77 (2H, ABq, J = 7Hz, OCH20). 6.89 és 7,218 (4H, A2B2q, J = 9 Hz, C6H,). 40. példa Klavulánsav-benzilo ximetilészter előállítása 20 ml dimetil-formamidban feloldunk 2.93 g klavulánsav-nátriuinsó-tetrahidrátot, majd a kapott zavaros oldatot szűrjük. Az így kapott tiszta, sárga színű oldatot ezután jéggel lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk cseppenként 1,57 g benzil-klórmetil-étert (előállítható Graharn és McG(uillin módszerével, lásd: J. Chem. Soc., 1963, 4634). A reakcióelegyet ezután hűtés közben még 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk, amikor is narancsszínű olajat kapunk. Ezt azután etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített etil-acetátos extraktunrot bepároljuk, amikor is sárga olajat kapunk. Az olaj vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatának (szilikagél lemezeken metil-acetát : etil-acetát : metil-ciklopentán = 1:1:2 futtatószerrel és permanganát-permet előhívóval végezve a vizsgálatot) tanúsága szerint 0,21 és 0,55 Rf-értékeknél két azonos intenzitású folt észlelhető. Az olajat ezután szilikagélből készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán 1 :1 arányú elegyével eluálva. Az eluátum frakcióit vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük, a tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk, így 0,7 g mennyiségben csaknem színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 6 2/08 (1H, széles s), 3,02 (1H, d, J = 16 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 16 Hz és J’= 3 Hz), 4,15 (2H, d, J = 7 Hz, 4,64 (2H, s), 4,87 (1H, széles t, J = 7 Hz, 4,99 (1H, széles s), 5,34 (2H, s), 5,58 (1H, d, J = 2Hz) és 7,25 (5H, széles s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
