173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
23 173700 24 (1H, t erős csatolással, J = 7Hz), 5,1 (1H, s erős csatolással), 5,25 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 3Hz), 7,1-7,4 (2H, Mm), 7,67 (1H, dt, J = 8 és 1 Hz) és 8,52 (1H, d, J = 6 Hz). 35. példa Klavulánsav-2-(N -benziloxikarbonil-N -metil-amino)-etilészter előállítása 1 g klavulánsav-benzilészter 30 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldata formájában 400 mg szénhordozós palládiumkatalizátor (10% fémtartalommal) jelenlétében addig hidrogénezünk, míg az észter teljes mennyisége szabad savvá alakul át. A reakcióelegyből ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet az alábbiakban ismertetett módon hasznosítjuk. 3,71 g N-metil-N^nitrozó-N^-dibenziloxikarborül-1,2- diamino-etán 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát —30 °C-ra lehűtjük, majd 0,71 g pirrolidint adunk az oldathoz. Ezután az oldatot —25 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd -35 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított klavulánsav-oldatot, olyan sebességgel végezve az adagolást, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék —30 °C fölé. További 15 percen át tartó keverést követően 0,5 ml bórtrifluorid-éter komplex oldatot adagolunk, majd a keverést 5 percen át folytatjuk. Ezt követően fölöslegben vett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd a vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddad extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék ismételt kromatografálása (oszloptöltetként Kieselgel H márkanevű anyagot, eluálószerként pedig etil-acetátot, kloroformot és dietilétert használva) útján 180 mg mennyiségű színtelen gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (film): 3450, 1800, 1475 és 1600 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): 5 2,25 (1H, széles s, kicserélhető), 2,93 (3H, s), 3,00 (1H, d), 3,3-3,6 (5H, m), 4,17 (2H, d, J = 7Hz), 3,85 (1H, t, J = 7 Hz erős csatolással), 4,98 (1H, s), 5,08 (2H, s) és 7,28 (5H, s). 36. példa Klavulánsav-1-acetoxi-etilészter előállítása Keverés közben 0 °C-on 5 ml vízihentes dimetil-formamidhoz 1 ,025 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrátot, majd 10 perc elteltével Imi 1-bróm-etil■acetátot adunk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes el egyet pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék Kieselgel 60 márkanevű anyagon etil-acetát mint eluálószer használata mellett végzett vékonyrétegkromatográfiás tisztítása eredményeképpen 176 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf értéke 0,49. IR-spektrum (CHC13): 3350, 1810, 1770 és 1695 cm'1. NMR-spektrum (CDC13): ő 1,47 és 1,49 (3H, két dublett, J = 5 Hz, az etilcsoport 1-helyzetű szénatomjánál eltérő izomerek keveréke), 2,04 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 17 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 17 és 3 Hz), 3,15 (1H, széles s, kicserélhető), 4,17 (2H, d, J = 7 Hz), 4,80 (1H, m), 4,98 (1H, s erős csatolással), 5,63 (1H, d, J = 3 Hz) és 6,78 (lH,q, J = 5 Hz). 37. példa Klavulánsav-1 -etoxikarboniloxi-etilészter előállítása a) Klórhangyasav-1 -klóretilészter Keverés közben 108,5 g klórhangyasav-etilészter és 0,5 g a-azoizobutironitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartjuk, és eközben száraz klórgázt vezetünk át a keveréken mindaddig, míg súlynövekedése 34,5 g-nak (azaz a monoklórozásnak) felel meg. A reakcióelegyet ezután atmoszférikus nyomáson frakcionált desztillálásnak vetjük alá, amikor is 33 g mennyiségben a 117—118 °C forráspontú klórhangyasav-1-klóretilésztert kapjuk. b) Etil-1-klóretil-karbonát Az a) lépésben kapott vegyületből 14,3 g-ot keverés közben hozzáadunk 50 ml etanolhoz, amikor is a kapott keverék hőmérséklete magától 62 °C-ra nő. Miután a keverék hőmérséklete 30 °C-ra csökkent, 200 ml vizet adunk hozzá. Sűrű olaj válik ki, amelyet elválasztunk. A megmaradt vizes fázist 50—50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat atmoszférikus nyomáson frakcionált desztillálásnak vetjük alá, amikor is 12,1 g mennyiségben a 155-157°C fonáspontú kívánt vegyületet kapjuk. Szerkezetét nanciaspektruma igazolja. mag mágneses ; rezo-Elemzési alapján: eredmények a C5H9C103 képlet számított: C =39,4%, Cl =23,2%, H = 5,9%, talált: C = 39,5%, a =23,25%. H = 6,2%, c) Klavulánsav-1 -etoxikarboniloxi-etilészter Keverés közben 5,86g kiavulánsav-nátriumsó és 500 mg kálium-jodid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk a fenti b) lépésben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
