173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
21 173700 22 tisztítjuk, kloroform és n-hexán 1 :1 arányú elegyével eluálva. Az így kapott termék még mindig tartalmaz bizonyos mennyiségű, ibolyántúli fényre érzékeny szennyeződést (nem klavulánsav-típusú szennyeződésről van szó), ezért újabb 40 g G60 jelzésű szilikagélen további tisztításnak vetjük alá etil-acetát és n-hexán 1 :1 arányú elegyével eluálva. Ekkor kielégítő minőségű terméket kapunk, közel 9%-os hozammal. IR-spektrum (nujol): 1805, 1747 és 1695 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): ő 2,94 (1H, d, J=17Hz, 60—CH), 3,40 (1H, dd, J= 17 és 2,5 Hz, 6a-CH), 4,16 (2H, d, J = 6,5 Hz, CH2OH), 4,83 (1H, t, J = 6,5 Hz, 8—CH), 4,99 (3H, széles s, C02CH2 és 3-CH), 5,61 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH) és 6,6-7,7 (m, aromás protonok). 31. példa Klavulánsav-etoximetilészter előállítása Keverés közben 5,0 g vízmentes klavulánsav-nátriumsó 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 2,14g (1,5 ml) etoximetil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet közel 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztása után nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat (kiválasztásukat vékonyrétegkromatográfiásan végezzük) összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor is 2,98 g mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum: v max (film): 3400 (széles), 1800, 1746 és 1698 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): S 1,22 (3H, t, J = 7Hz, CH3), 2£4 (1H, d, J = 17 Hz, 60-CH), 3,13 (1H, s, OH), 3,50 (1H, dd, J= 17 és 3 Hz, 6a-CH), 3,68 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 4,16 (2H, d, J = 7 Hz, 9—CH2), 4,91 (1H, t, J = 7Hz, 8-CH), 5,06 (1H, s, 3-CH), 5,29-5,37 (2H, ABq, J = 6 Hz, CH2OEt) és 5,68 (1H, J = 3Hz, 5-CH). 15 20 25 30 35 40 45 168 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 2,0 (1H, széles s, kicserélhető), 3,04 (1H, d, J = 17 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 3 és 17 Hz), 4,18 (2H, d, J = 7 Hz, 4,43 (2H, t, J = 7Hz), 4,93 (1H, t, J = 7Hz), 5,05 (1H, s, erős csatolással) és 5,67 (1H, d, J = 3 Hz). 10 33. példa Klavulánsav-fenacilészter előállítása 0,5 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrátot minimális mennyiségű dimetil-formamidban oldunk, majd az oldathoz 0,34 g fenacil-bromidot adunk és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betároljuk, amikor is 400 mg mennyiségben 89-90 SC olvadáspontú csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (film): 3450, 1800, 1760 és 1700 cm-1. NMR-spektrum (CDC13): 6 3,02 (1H, dd, J = 17 Hz és 1 Hz 60-CH), 3,65 (1H, dd, J = 17 és 3 Hz, 6a—CH), 4,20 (2H, d, J = 8Hz, 9—CH2), 5,00 (1H, dt, J = 8 Hz, =CHCH2OH), 5,23 (1H, széles s, 3-CH), 5,58 (2H, s, CH2COC6H5), 5,74 (1H, dd, J = 17 és 1 Hz, 5-CH), 7,7 (5H, m, COC6H5), 5,74 (1H, dd, J= 17 és 1 Hz, 5-CH), 7,7 (5H, m, COC6H5). Tömegspektrometriás vizsgálati eredmények: számított molekulasúly: 317,0899 mért molekulasúly: 317,0894. Elemzési eredmények: számított: talált: C =60,57%, N = 4,42%, C = 60,23%, N = 4,40%. H =4,73%, H = 5,00%, 34. példa Klavulánsav-2-piridilmetilészter előállítása 32. példa 50 Klavulánsav-2-bróm-etilészter előállítása 2,05 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 ml 1,2-di- 55 bróm-etánt adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük. Ezt követően az oldószer túlnyomó részét vákuumban 30 °C-on lehajtjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. 60 Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezután Kieselgel márkanevű szilikagélen (gyártja az E-Merck darmstadti, NSZK-beli cég) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva. így 65 1,17 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát és 11)1 g 2-piridilmetil-bromid-hidrobromid 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 552 mg kálium-karbonátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, ezt követően pedig azonos térfogatú etil-acetáttal hígítjuk. A kapott oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetáttal extraháljuk. Ezt a műveletsort megismételjük, végül pedig a terméket Kieselgel márkanevű szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 335 mg terméket kapunk. IR-spektrum (fűm): 3450, 1805, 1750 és 1695 cm“1. NMR-spektrum (CDC13): Ô 2,48 (1H, széles s, kicserélhető), 3,01 (1H, d, J=17Hz), 3,45 (1H, dd, J = 17 Hz és 3 Hz), 4,19 (2H, d, J = 7 Hz, 4,91 11
