173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
3 173700 4 jelent, amely adott esetben halogénatommal, nitrofenilcsoporttal, halogénfenilcsoporttal, piridilcsoporttal, legfeljebb 3 fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoporttal, antracenilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénfenoxicsoporttal, nitrobenziloxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal, benzoilcsoporttal, aminocsoporttal, (1-4 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal, b enziloxikarbonilaminocso porttal, benziloxikarbonilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoporttal, fenilsziüfonilcsoporttal, nitrilcsoporttal, ftálimidocsoporttal, N -benzoxazolonilcsoporttal vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonilo.xicsoporttal, vagy egy vagy több fenil csoporttal helyettesítve lehet -a klavulánsavhoz hasonlóan rendkívül értékes szinergikus hatásúak, mimellett önmagukban is baktérium-elleni hatást fejtenek ki. Az I általános képletű vegyületek feltételezhetően úgy fejtik ki hatásukat, hogy klavulánsawá hidrolizálódnak. Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá közbenső termékként klavulánsav és sói előállítására, illetve tisztítására. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a II képletű klavulánsavat egy RN2 általános képletű diazoalkánnal vagy ROH általános képletű alkohollal vagy RSH általános képletű tioalkohollal - ahol R jelentése az I általános képletnél megadott - reagáltatjuk egy kondenzációs promotor jelenlétében, vagy pedig a II képletű klavulánsav valamelyik sóját valamely R-Q általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése az I általános képletnél megadott és Q klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metánszulfoniioxi- vagy p-toluolszulfoniloxi cső portot jelent - reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek előállítására a II képletű klavulánsav sói közül jó eredménnyel hasznosíthatók a lítiumsó és az ezüstsó. Ez utóbbiak valamelyikét például R-Q általános képletű vegyületként benzil-broxniddal reagáltatva előállítható a szinergistaként jó eredménnyel hasznosítható klavulánsav-benzilészter. A II általános képletű klavulánsav valamely RN2 általános képletű diazoalkánnal vagy ROH általános képletű alkohollal vagy RSH általános képletű tioalkohollal végzett észterezését a szerves kémiában e célra jól ismert módszerek valamelyikével végezhetjük. Az észterezést rendszerint valamilyen nagy dielektromos állandójú szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-formamid és aceton elegyében, dimetil-szulfoxidban, N-metil-acetamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban végezhetjük. Ha észterezőszerként egy R-Q általános képletű vegyületet használunk, akkor is az észterezést viszonylag magas dielektromos állandójú szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, éspedig célszerűen —5 °C és 100 °C, még célszerűbben 5 °C és 30 °C között, legtöbbször pedig szobahőmérsékleten. Ha észterezőszerként egy RN2 általános képletű diazoalkánt használunk, akkor a reagáltatást a diazotáláshoz szokásosan alkalmazott enyhe reakciókörülmények között, vagyis nem extrém magas hőmérsékleteken valamilyen szokásos oldószerben foganatosíthatjuk. így a diazotálást rendszerint mintegy —5 C és 100 °C, gyakrabban 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végezzük. A diazotálásra alkalmas oldószerek közé tartoznak a rövidszénláncú alkanolok, például a metanol és az etanol, valamint olyan oldószerek, mint például a tetrahidrofurán vagy a dioxán. Különösen előnyösen alkalmazható az etanol. Ha észterezőszerként valamely ROH általános képletű alkoholt vagy RSH általános képletű tioalkoholt használunk, akkor a reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten vagy csökkentett hőmérsékleten, például —10 °C és +22 °C, még gyakrabban —5 °C és +18 °C közötti hőmérsékleten, például kezdetben 0 °C-on, majd a reakcióelegyet fokozatosan mintegy 15 °C-ra melegítve végezzük. Kondenzálószerként, illetve kondenzációs promotorként olyan vegyületeket használunk legtöbbször, amelyek elvonják a reakcióelegyből a felszabaduló vizet. Alkalmas kondenzálószerek közé tartoznak a karbodiimidek, a karbodiimidazolok, valamint az ezekkel a vegyületekkel kémiailag ekvivalens reagensek. Különösen célszerűnek bizonyult a diciklohexil-karbodiimid használata. A klavulánsav önkondenzációjának visszaszorítására a reagáltatást rendszerint az alkohol vagy tioalkohol nagy fölöslegének jelenlétében végezzük. Az I általános képletű vegyületek közül számos vegyület megnövelt hajlamot mutat (a cefem-karbonsavészterek és penám-karbonsavészterek szabad karbonsavakká hidrolizáláshoz való hajlamához képest) klavulánsawá hidrolizálódásra enyhe körülmények között. így például az egyszerű alkilészterek, így a metilészter lassan klavulánsawá hidrolizál ódik pH 7-re pufferolt vízben. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatásúak. így valamely I általános képletű vegyület különösen egy cefem-karbonsavszármazékkal vagy penám-karbonsavszármazékkal kombinációban rendkívül hatásos baktérium-elleni anyag, bár önmagában is hatásos lehet. A valamely I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények önmagában ismert módon állíthatók elő, és lehetnek például tabletták, szirupok, kapszulák, krémek, szuszpenziók, oldatok, porok, valamint injektálás vagy infúzió útján beadható steril készítmények. Ezek a készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban, közelebbről az antibiotikumok gyártásában hagyományosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat, például hígítószereket, kötőanyagokat, színezékeket, ízesítőanyagokat, konzerválóanyagokat és/vagy szétesést elősegítő anyagokat tartalmazhatnak. A szinergikus gyógyászati készítmények valamely I általános képletű vegyületen kívül penám-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
