173694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl rifamicin-származékok előállítására
7 173694 8 12. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 30 ml dietilénglikoldimetiléterben, és az oldathoz hozzáadunk 2 g, 5 ml vízben oldott aszkorbinsav-nátriumsót. Az így kapott 3-amino-rifamicin SV-oldatot 50 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 4,4 g 4-karboxi-benzaldehidet. Az oldatot 15 percen át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 30 ml kloroform hozzáadása után újra 4 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 300 ml kloroformot adunk, és vizes nátriummetabiszulfit-oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás és a kloroform lepárlása után a szilárd terméket 500 ml etiléterrel extraháljuk, az éteres fázist 7,5 pH-értéken foszfát-pufferral, majd csak vízzel mossuk. A terméket szárítjuk, 30 ml térfogatra bepároljuk, hozzáadunk 50 ml petrolétert és kristályosodni hagyjuk. 1,7 g I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X 4-karboxifenilcsoportot és Y —COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 449,5 m/i-nál mutat csúcsértéket (E}^m= 58). 13. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 25 ml ecetsav és 15 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldathoz 1 g cinket és 4,3 g 3-karbetoxiciklohexánkarbaldehidet adunk, és 30 percen át 15 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és cseppenként 15 g nátriumszulfit 500 ml vízzel készített oldatába öntjük. Az így képződött csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A terméket 50 ml metanolban újra feloldjuk, hozzáadunk 1 g aszkorbinsavat és 10 percen át keverjük, majd 300 ml etiléterrel felhígítjuk. A keletkező oldatot 7,5 pH-értéken foszfát-pufferral, majd vízzel mossuk, és szárítás után az etilétől lepároljuk. A maradékot 500 ml petroléterben szuszpendáljuk, és 30 percen át keverjük. A terméket leszűrjük és szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 6 g I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X 3-karbetoxiciklohexücsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 455 mp-nál mutat csúcsértéket (E{^m= 97,2). 14. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 25 ml dietilénglikoldimetiléterben és hozzáadjuk 2 g aszkorbinsav-nátriumsó 5 ml vízzel készített oldatát és 3,5 ml 3-ciklohexénkarbaldehidet. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 25 ml kloroformot, és a keverést 3 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 200 ml kloroformmal felhígítjuk, vizes nátriummetabiszulfit-oldattal és vízzel mossuk. Ezután az elegyet nátriumszulfáton szárítjuk, majd 50 ml térfogatra betöményítjük . és 150 ml petroléterrel felhígítjuk. A csapadékot leszűrjük és az oldatból, amelyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartunk, 1,8 g I általános képletű vegyület kristályosodik ki, amelyben X 3-cildohexenil-csoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 460/i-nál mutat csúcsértéket (E}%m= 119). Kiindulási anyagként 3-amino-16,17,18,19,28,29-hexahidro-25-dezacetil-rifamicin S-t alkalmazva a fenti példában leírt vegyület 25-dezacetil-16,17,18,19,28,29-hexahidro-származékát kapjuk. 15. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 15 ml tetrahidrofurán, 25 ml ecetsav és 2,2 g 2-metoxi-acetaldehid elegyében. 1 g cink hozzáadása után az oldatot 60 percen át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük és cseppenként 15 g nátriumszulfit 600 ml vízzel készített oldatába öntjük. A képződött szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkező terméket metanolból kristályosítjuk. így 4,7 g I általános képletű terméket kapunk, ahol X metoximetilcsoportot és Y —COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 450 nyr-nál mutat csúcsértéket (E}%m= 125). 16. példa 16 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 60 ml dietilénglikoldimetiléterben, és az oldathoz hozzáadunk 4 g, 10 ml vízben feloldott aszkorbinsav-nátriumsót. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 9 g 2-fluor-6-klór-benzaldehidet és 60 ml kloroformot. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. A szilárd csapadékot leszűrjük, kloroformmal mossuk, és 100 ml metanolban újra feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, 60 ml térfogatra bepároljuk, és éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A keletkező terméket leszűrjük, így 3,8 g kristályos terméket kapunk. A betöményített anyalúgokból további 2,5 g terméket kapunk, amely azonos a fenti I általános képletű termékkel, ahol X 2-fluor-6-klórfenilcsoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 458 mp-nál mutat csúcsértéket (E}%m= 132,9). Az MMR-spektrum CDCl3/DMSO-d6-ban, beiső standardként tetrametilszilánt alkalmazva az alábbi legjellegzetesebb csúcsértékeket mutatja: $: 18,02 (s), 14,27 (s), 12,21 (s), 7,0/7,4 (m), 6£3 (s), 5,10 (d), 5,06 (dd), 3,02 (s), 2,14 (s), 2,05 (s), 1,73 (s), 1,28 (s), 1,04 (d), 0,94 (d), 0,75 (d) és -0,11 (d) ppm. A fenti példa szerinti módon eljárva a fentiekben meghatározott vegyületen kívül vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal egy másik vegyület képződése is kimutatható, ez egy, a jelen bejelentésünkkel együtt benyújtott, azonos elsőbbségű, másik szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
