173693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tieno-benzodiazepin-származékok előállítására
Il 173693 12 összesen 276 mg N-klór-szukcinimidet adunk, miközben a reakcióelegyet 1 ml pridinnel átöblítjük. A reakcióelegyet ezután vízfürdőn 15-20 percen át melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Ekkor barna csapadékot kapunk, amelyet kiszűrése után metanolból kétszer átkristályosítunk. így 0,25 g mennyiségben a 244—2460 olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 11. példa 4,9-Dihidro-10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-tion 0,76 g 4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,0 g foszfor(V)-szulfid és 10 ml vízmentes piridin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és az olajos maradékot 18 órán át 25—30 ml 1 n vizes nátrium-karbonát - -oldattal (pH-ja: 7,0-7,2) keverjük. Az így kivált csapadékot ezután kiszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület 210-212 °C olvadáspontú narancssárga kristályait kapjuk. Ha hasonló módon 7 -fluor-4,9 -dihidro-1 OH --tieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepin -10-ont foszfor(V)-szulfiddal kezelünk, akkor 7-fluor4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] (1 ^]benzodiazepin-l0-tiont kapunk. A fentiekben ismertetett módon az alábbi kiindulási vegyületből az alábbi vegyület állítható elő. 5-fluor4 ^-dihidro- -*• 5 -fl uor 4,9 -dihidro - -10H-tieno[3,4-b]- -10H-tieno[3,4-bJ-[1 ,5 Jbenzodiazepin- -[15 Jbenzodiazepin-10-on -10-tion 12. példa 10-Metíltio4H-t ieno[3,4-b ][ 1 ,5 Jbenzodia zepin 1,3 g 4^-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-tion 15 ml dioxánnal készült szuszpenziójához 40 °C alatti hőmérsékleten egyidejűleg 1,9 g kálium-hidroxid 10 ml metanollal készült oldatát és 2,2 g metil-szulfátot adunk. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet további 1.5 órán át keverjük, majd metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet ezután közel 20 ml térfogaira bepároljuk, majd vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. A nyúlós csapadékot ezután ldoroformban feloldjuk, a kapott ldoroformos oldatot pedig szárítjuk és szárazra pároljuk. Az ekkor kapott csapadékot végül metanol és víz elegyéből atkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület 128.5 -130 °C olvadáspontú, mélysárga kristályait kapjuk. Hasonló módon 7 -fi uor4,9-dihidro-1 OH -tieno -[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-tiont kálium-hidroxid - dal és metá-szulfáttal reagáltatva 7-fluor-10-metiltio-4H-tieno[3,4-b] [ 1.5 Jbenzodiazepin állíthatók elő. A fentiekben ismertetett módon az alábbi kiindulási anyagból az alábbi vegyület állítható elő: 5 -fluor4,9 -dihidro- -*■ 5-fluor-10-metiltio-10H-tieno[3,4-b ]- 4H-tieno[3,4-bJ-[1 ,5 Jbenzodiazepin- -[1,5 Jbenzodiazepin-10-tion 13. példa 10-Piperidino4H-tieno [3,4-b J[1,5 ]benzodiazepin 0,7 g 10-metiltio4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepin 5 ml piperidinnel készült oldatához egy csepp jégecetet adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson a fölös piperidint ledesztilláljuk, majd az olajos maradékot híg vizes ecetsavoldattal felmelegítjük és szűrjük. A szűrletet ezt követően lehűtjük, majd tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, amikor is sárga csapadék válik ki. Ezt azután kiszűrése után aceton és 30-60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület 157-159 °C olvadáspontú kristályait kapjuk. 14. példa 4,9-Dihidro4-metil-10H-tieno[3,4-b][ 1,5 ]benzodiazepin-10-tion 0,4 g 4,9-dihidro4-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 05 g foszfor(V)-szulfíd és 5 ml vízmentes piridin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és a kapott maradékot 10 ml In vizes nátrium-karbonát-oldattal 18 órán át keverjük. A kivált csapadékot ezután kiszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület 203-204 °C olvadáspontú aranysárga kristályait kapjuk. 15. példa 4-Metil-10-metiltio4H-tieno[3,4-b] [15]benzodiazepin 0,7 g 4,9-dihidro-4-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5 ]benzodiazepin-l 0-tion 10 ml dioxánnal készült szuszpenziójához keverés közben cseppenként és egyidejűleg 30—40 °C hőmérsékleten 0,95 g kálium-hidroxid 10 ml metanollal készült oldatát és 0,8 ml metil-szulfátot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet ezután közel 20 ml térfogatra betöményítjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A ldoroformos oldatot ezután bepároljuk, a kapott csapadékot pedig metanol és víz elegy&ő! átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület 113-115 °C olvadáspontú narancssárga kristályait kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
