173693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tieno-benzodiazepin-származékok előállítására
13 173693 14 16. példa 4-Metil-l 0-(4-metil-l -piperazinil)4H-tieno[3,4-b][l 3]benzodiazepin 5 13 g 4-metil-10*metiltio-4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin 6 ml N-metil-piperazinnal készült oldatához 2-3 csepp jégecetet adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, 10 majd a maradékot híg vizes ecetsavoldattal melegítjük. A savas oldatot ezután szűrjük, a szűrletet lehűtjük és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és ezután kloroformban feloldjuk. A is kapott kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk, amikor is lassan kristályosodó olajat kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után végül a cím szerinti vegyület 83-85 °C olvadáspontű sárga kristályait kapjuk. 20 17. példa 6-Klór- és 7-klór-l,3,4,9-tetrahidro-10H-tieno[3,4-b][l ,5 ]-benzodiazepin-l Oon 25 keverékének előállítása 0,4 g 4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-metilészter és 036 g 4-klór-o-feniléndiamin 20 ml toluol - lal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott csapadékot dimetil-formamidból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk 233-235 °C olvadáspontű (bomlik) sárga csapadék alakjában. 35 18. példa 6- Klór- és 7-klór-4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b][l 3]benzodiazepin-10-on 40 előállítása A 17. példában ismertetett módon kapott termékkeverékből 13 g 15 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához kis adagokban 0,8g N- 45 -klór-szukcinimidet adunk. A képződött oldatot ezután vízfürdőn 15—20 percen át melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot ezután kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk, amikor is a tiszta 6-klór-4 3 -dihidro-1 OH - 50 4ieno[3,4-b] [13]benzodiazepin-10-on 279-281 °C olvadáspontú aranysárga kristályait kapjuk. A metanolos szűrletet ezután vízzel hígítjuk, amikor is 197-198 °C olvadáspontú sárga csapadékot kapunk, ami tiszta 7-klór4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] 55 [1 3]benzodiazepin-10-on. 19. példa 7- Klór-4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b][l 3]* 60 benzodiazepin-10-tion 038 g 7-klór-4,9-dihidro-10H-íieno[3,4-bj [13]- benzodiazepin-10-on, ljOg fcszfor(V) oxid és 10 ml vízmentes piridin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml 1 n vizes nátrium-karbonát-oldattal (pH-ja 7-7,2) 18 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és végül metanol és viz elegyéből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 197-198,5 °C olvadáspontű mélysárga csapadék formájában. 20. példa 7-Klór-10-metiltio-4H-tieno[3,4-b] fi ,5J- benzodiazepin 0,8 g 7-klór4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [13]benzodiazepin-10-tion 10 ml dioxánnal készült szuszpenziójához 30-40 °C-on keverés közben cseppenként egyidejűleg 0,95 g kálium-hidroxid 10 ml metanollal készült oldatát és 0,8 g metü-szulfátot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 20 ml térfogatra betöményítjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott csapadékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 111-113 6 olvadáspontű sárga kristályok alakjában. 21. példa 6-Klór4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [13]benzodiazepin-10-tion 0,88 g 6-klór-4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,0 g foszfor(V)-szulfid és 10 ml vízmentes piridin keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml 1 n vizes nátrium-karbonát-oldattal (pH-ja 7-73) 18 órán át keverjük. A kivált csapadékot ezután kiszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 235-237 °C olvadáspontű (bomlik) narancssárga csapadék formájában. 22. példa 6-Klór-10-metiltio4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin 0.7 g 6 klór4,9-dihídro-10H-tieno[3,4-b] [13]benzodiazepin-10-tion 10 ml dioxánnal készült szuszpenziójához keverés közben 30 40 °C-on cseppenként egyidejűleg 0,95 g kálium-hidroxid 10 nil metanollal készült oldatát és 0,8 g metil-szulfátot adunk. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, ezután pedig metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 20 ml térfogatra betöményítjük, majd vízzel hígítjuk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és végül metanol és víz elegy áj ól átkristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk 152- —154°C olvadáspontű sárga kristályok alakjában. 7
