173693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tieno-benzodiazepin-származékok előállítására
3 173693 4 reakcióelegy fonáspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott vegyúletet az egyik lehetséges módszer szerint kénnel megömlesztjük, amikor is a megfelelő VIII általános képletű 4,9-dihidro-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on-származékot kapjuk. Az R3 helyén etilcsoportot hordozó VII általános képletű vegyületek ugyancsak a fenti módszerrel állíthatók elő, egyik reakciópartnerként N-etil-o-feniléndiamint használva. Ezek a vegyületek azután alkalmas oldószerben egy másik lehetséges módszer szerint N-klór-szukcinimiddel reagáltat va a megfelelő VIII általános képletű vegyületekké alakíthatók. R, R! és R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén pedig metilcsoportot hordozó VII általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy 4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karbonsav-metil észt ért o-feniléndiaminnal reagáltatunk oldószerben, például toluolban a reakcióelegy fonáspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az így kapott vegyületet azután szobahőmérsékleten dimetil-formamidban N-bróm-szukcinimiddel végzett kezelés útján a megfelelő VIII általános képletű vegyületté alakítjuk. Az I általános képletű vegyületeket közelebbről a C—E reakcióvázlatokban ábrázolt módon állíthatjuk elő, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására pedig a C-E reakcióvázlatban ábrázolt reakciók valamelyikével előállított valamely I általános képletű vegyületet megfelelő savval kezeljük. A C reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatás foganatosítása során közelebbről úgy járunk el, hogy valamely V általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti — piridinben foszforpentaszulfiddal reagáltatunk, ezután egy képződött Va általános képletű közbenső terméket metanolban, egy alkálifém-bázis jelenlétben, dimetil-szulfáttal végzett kezelés útján egy megfelelő Via általános képletű 10-metiltio-4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-«zármazékká alakítunk. Az utóbbi reagáltatást 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0,5 óra és 10 óra közötti reakcióidő alatt hajtjuk végre. Ezután egy Via általános képletű vegyületet egy megfelelő I általános képletű céltermékké alakítunk a XIV képletű aminnal vagy valamely XIII általános képletű aminnal — ahol R4 jelentése a fenti - egy savban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végzett reagáltatás útján. Az utóbb említett reagáltatást a konkrét esetben alkalmazott amin minőségétől függően 100 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, 10 óra és 120 óra között változó reakcióidővel hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületek közül az alábbi vegyületeket említjük meg külön: 7-klór-4-metil-l 0<4:metil-l -piperazinil)-4H -tieno[3,4-b ] [ l',5 ]-benzodiazepin, 4-metil-10-(4-metil-l -piperazinil)-4H-tieno[3,4-b] [í,5]benzodiazepin, l0-piperidino-4H-tieno[3,4-b ] [1,5]benzodiazepin, 6- fluor-4-metil-10-(4-metil-l-piperazinil-4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin. 4-etil-l 0-(4-metil-l -piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin, 7- klór4-propil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin, Az I általános képletű vegyületek Siegmund és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Bio. and Med., 95, 729 (1957)] vizsgálva erős fájdalomcsillapító hatást mutatnak. (Megjegyezzük, hogy az említett szakirodalmi publikációban ismertetett módszert bizonyos mértékben módosítottuk.) Módosított módszerünk lényege az, hogy megfigyeljük a vonaglások számát azt követően, hogy 15—25 g súlyú hím svájci albino egereknek intraperitoneális injekció formájában 1 mg/testsúlykg dózisban p-kinont adtunk be. Az ekkor jelentkező tünetegyüttesre az jellemző, hogy a p-kinon injektálása után 3—5 perc elteltével a hasfal szakaszos összehúzódásai, a nyak rázása és forgatása, valamii t a hátsó lábpár kinyújtása észlelhető. A kísérlet' vegyületeket a p-kinon injektálása előtt 30 perccel 2—2 egérből álló csoportoknak a későbbiekben jelzett dózisban orálisan adjuk be. A p-kinon beadását követő 15. perccel kezdődő 3 perces időszak alatt feljegyezzük minden egyes egér esetében az észlelhető vonaglások teljes számát. Azt a vegyületet tekintjük hatásosnak, amely két kísérleti egér esetben az egy párra eső közel 30-as kontrollértéket 18-ra vagy ennél kisebb számú vonaglásra csökkenti. Az alábbi I. táblázatban adunk meg néhány reprezentatív I általános képletű vegyülettel kapott kísérleti eredményt. I. táblázat Egy párra Kísérleti vegyidet Dózis jutó [mg/kg] vonaglások száma 4-Metil-l 0-(4-metil-l --piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][1 ,5 Jbenzodiazepin 50 0,0 7-Klór-4-metil-10-(4-metil-l --piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-diperidorát 1,6 6,2 Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító, sőt bizonyos mértékű gyulladáscsökkentő hatásának kimutatását végezhetjük továbbá Randall és Selitto módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] is. Ezen módszer érteimben olyan patkányok fájdalomérzeti küszöbét mérjük, amelyeknek a lábait nyomásra érzékennyé tesszük, a bal hátsó láb talprészbe sörélesztő 20%-os vizes szuszpenziójából 0,1 ml injektálása útján. A megduzzadt lábra ezután fokozatosan növekvő nyomást [16g/sec. nyomásnövekedéssel] gyakorolunk Ugo Basile típusú fájdalommérő műszert alkalmazva. A nyomást 250 g erőnél levesszük, ha választ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
