173693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tieno-benzodiazepin-származékok előállítására
5 173693 6 (hirtelen bekövetkező kínlódást vagy hangkibocsátást) nem észlelünk. A kontrollként használt és keményítőcsirizzel kezelt patkányok közel 30 g nyomásra már kísérleti választ adnak. A fájdalomérzeti küszöböt mindig a sörélesztő beadása után két órával állítjuk meg. A sörélesztő beadásával egyidejűleg orálisan adjuk be a kísérleti vegyületet 200 mg/testsűlykg dózisban. A kezelt (T) és a kontroll (C) állatok esetében mért fájdalomérzeti küszöb arányát kiszámoljuk és az így kapott arányértéket tekintjük a fájdalomcsillapító hatékonyság mértékének (az elérhető analgézia fokának). Egy kísérleti vegyületet akkor tekintünk aktívnak, ha a fájdalomérzet 100%-kal emelkedik, vagyis a T/C arány egyenlő vagy nagyobb 137 értéknél. Az I általános képletü vegyületek közül egy reprezentatív vegyülettel a fenti kísérletben kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat Kísérleti vegyület T/C arány 7-Klór-4-metil-l 0-(4-metil-l - -piperazinil)4H-tieno [3,4-b ] - [13]benzodiazepin-diperklorát 1,55 Az I általános képletü vegyületek fiziológiailag hatásosak a központi idegrendszerre és erős antipszichotikus vagy neuroleptikus hatást mutatnak. Az antipszichotikus hatás vizsgálatára tapasztalataink szerint igen kedvező kísérleti állatok spontán motoros aktivitásának, illetve ezen aktivitás csökkenésének mérése. 4 patkányból álló csoportokat orálisan kezelünk maximális tolerálható dózisban a kísérleti vegyület keményítőcsirizzel készült oldatával vagy szuszpenziójával. A csúcshatás előre meghatározott időpillanatában az állatokat egyenként úgynevezett „Animax Activity Counter” (aktivitásszámláló készülék) készülékben helyezzük el és minden egyes patkány aktivitását 5 percen át rögzítjük. Az így kapott aktivitásértékeket ezután összehasonlítjuk korábban mért, vagy kontrollállatokon mért aktivitási értékekkel és így megállapítjuk, hogy a lokomotoros aktivitás nőtt vagy csökkent. A kísérleti vegyületet akkor tekintjük hatásos nyugtatónak, ha az aktivitás értéke a kontrollérték 50%-a vagy ennél is kisebb. A hatásosnak vélt vegyületekre ugyanakkor megállapítjuk az úgynevezett MDD50 értéket (vagyis azt a dózist, amely a lokomotoros aktivitást 50%-kal csökkenti) 6 patkányból álló csoportokon Finney, D. F. módszerével [lásd a Statistical Methods in Biological Assay” című könyv második kiadásának 456—457. oldalán (1964), a könyv a Hofner Publishing Co. new-yorki amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában jelent meg]. A mg/testsúlykg dimenzióban megadott MDDS0 értékeket néhány reprezentatív I általános képletü vegyületre az alábbi m. táblázatban adjuk meg. III. táblázat Kísérleti vegyület MDD50 5 [mg/kg] 7-Klór4-metü-10-(4-metil-l - -piperazinil)4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-diperklorát 25 10 4-Metil-10-(4-metil-l -piperazinil)- 4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin 12 Az I általános képletü vegyületek antipszichotikus 15 hatása az úgynevezett „Discrete Trial Conditioned Avoidance Test” kísérletben (vagyis szabad fordítással: kondicionált megelőzési vizsgálatában) mérhető. Ebben a kísérletben a kísérleti vegyületet hím 20 Long-Evans törzsbe tartozó patkányoknak adjuk be orálisan keményítőcsiriz-hordozóanyaggal. A patkányokat előzetesen úgy kondicionáljuk, hogy 70%-os megelőzési választ adjanak. Ezt úgy érjük el, hogy a patkányokat egyenként 25 ketrecben helyezzük el, majd 20 másodpercenként figyelmeztető hangjelzést adunk. Mindegyik patkánynak lehetősége van egy rúd megnyomására, amely - ha a megnyomás 5 másodpercen belül történik — megakadályozza azt, hogy a patkány a 30 ketrec aljára helyezett fémrácson át elektromos áramütést kapjon. Ha a patkány a rudat megnyomja, azt megelőzési válasznak tekintjük. Mindegyik patkányt 50 üyen kísérletnek vetjük alá és megállapítjuk a megelőzési válaszok számát. 35 Ezután beadjuk a kísérleti vegyületet különböző dózisokban. Az antipszichotikus hatásukról ismert vegyületek ezt a megelőzési választ gátolják. A hatásos közepes dózis (EDS0) jelen esetben az a dózis, amely a kontrolihoz képest a 40 megelőzési választ 50%-ban csökkenti. A kapott eredményeket az alábbi IV. táblázatban adjuk mg. IV. táblázat 45 ----------------------------------------------------------------Kísérleti vegyület EDS 0 [mg/kg] 4-Metil-l 0-(4-metil-l -piperazinil)- 50 4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin 17 Klórpromazin 9 Az I általános képletü vegyületek, valamint 55 gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik ismert módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká készíthetők ki. A tabletták előállításához hagyományos segédanyagokat, például kukoricakeményítőt, laktózt, szacharózt, szorbitot, talku- 60 mot, szt ear insavat, magnézium-sztearátot, dikalcium-foszfátot vagy gyantákat használhatunk. A tablettákat vagy pilulákat úgy is készíthetjük, hogy szabályozott hatású vagy nyújtott hatású vagy előre meghatározott módon időben kétszeresen 55 jelentkező hatású készítményeket kapjunk. E célra 3
