173691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 3-(o-etil)-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin és sói előállítására
3 173681 4 EDS0 mg/kg per os Kodein 100,0 100 III. képletű azido-morfin 9,0 11,11 11. képletű etil-morfin (R = H) 103,2 0,97 1. képletű azido-etil-morfin 1,67 59,88 11. Táblázat Köhögéscsillapító hatás macskán (Domenjoz módszerével vizsgálva AtD = köhögéscsillapító dózis) Vegyület í AtD 50 mg/kg i í 1 AtD 100/mg/kg Kodeinre vonatkoztatott hatékonyság Kodein 1,45 5,07 1,00 III. képletű azido-morfin 0,006 0,018 281,66 II. képletű etil-morfin (R = H) 2,58 8,32 0,61 I. képletű azido-etil-morfin 0,54 0,84 6,03 III. Táblázat Hatás a légzésre, altatott macskán (pentobarbitállal altatott macskán vizsgálva) Vegyület frekv AtDIOO frekv kontroll 1 ° — © 1 33- 2 9 5 < I Q* Q. <8 iß l_ u. °! 2 9! § ,<•* w . gj g. Kodein 0,82 0,83 0,70 III. képletű azido-morfin 0,94 0,97 0,93 IJ. képletű etil-morfin (R = H) 0,85 0,72 0,65 I. képletű azido-etil-morfin 0,95 0,91 038 A hatásos dózisok tehát a légzési paramétereket nem befolyásolják. A rövidítések jelentése: frekv = légzési frekvencia resp = respirációs levegő perctf = légzési perctérfogat Eljárásunk további részleteit a példákban közöljük. I. példa 14,85 g 7 3-dihidro-3-(O-etil)-morfint (mézga) 60 ml abszolút piridinben oldunk, majd 0-5 °C közé hűtve hozzácsepegtetünk keverés közben 6,014 g (4,06 ml) metánszulfonsavkloridot 60 ml abszolút piridinben oldva, mintegy 20 perc alatt. További 2 órán át kevertetjük, 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd a reakcióelegyet 1,5 liter telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és az elegy et 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 2 x 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így nyert mézgát abszolút éterben melegen felvesszük. Az anyag kristályosodása rövidesen megindul. A kapott termék súlya II, 86 g, kitermelés: 64%. Op.: 135-136 °C. (a)D= -96,1° (c = 0,52, kloroformban). A termék a 3-(0-etil)-6-(0-mezil) 7,8-dihidro-morfin. [6-(0-mezil)-7,8-dihidro-dionin.] 11,0 g 3-(0-etil)-6-(0-mezil)-7,8-dihidro-morfint 330 ml dimetilformamidban oldunk és 18,19 g nátriumazid 51,2 ml vizes oldatával elegyítünk. A homogén reakcióelegyet 24 órán át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük. Ezt követően 1,65 liter vízre öntjük és a vizes oldatot 4 x 200 ml kloroformmal vonjuk ki. Az egyesített kloroformos oldatokat 2x110 ml telített vizes nátriumklorid* oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 50 °C alatt oldószermentesítjük. A visszamaradó mézgát abszolút éterben felvesszük. Ebből pelyhes kiválást kapunk, melyet kiszűrünk. A szűrletet szárazra pároljuk. 6,8 g tiszta mézga marad vissza. Ezt 102 ml vízmentes etanolban oldjuk és 3 g D-borkősav 30 ml forró oldatával elegyítjük. Sárga lemezes kristályok alakjában válik ki a 3-(0-etil)-6-dezQxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin borkősavas sója. Op.: 193 °C, (a)D=-84° (c = 0,5, vízben). Kitermelés 68%. Vízből kristályosítható át. Vizes oldatát nátriumkarbonáttal lúgosítva kapjuk a kristályos bázist. Op.: 55-56 °C, [a]D= -192° (c = 0,5, kloroformban). 2. példa 58,5 g 3-(0-etil)-6-(0-tozil)-7,8-dihidro-morfmt oldunk 1700 ml vízmentes dimetilformamidban és 81 g nátriumazidot adunk hozzá 200 ml vizes oldatban. A homogén reakcióelegyet 24 órán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
