173683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnadienolo-acetát ipari gyártására
3 173683 4 tehát az a felismerés, hogy a Solanum dulcamara A-970 fajtajelölt által termelt szteroid glikozidok túlnyomó többsége a tomatidenolnak (25 S/-220- -N spirosol-5en-3ß-ol) megfelelő glikozidot tartalmazza, vagyis az ágiikon mind a kettőskötést, mind a hidroxil-csőport helyzetét, mind a molekula térszerkezetét illetően a kémiai továbbalakítás szempontjából legelőnyösebb. Találmányunk tárgya eljárás A5,16-pregnadién-3j3ol-20-on-acetát (továbbiakban PDA) ipari előállítására azzal jellemezve, hogy Solanum dulcamara A-970 növényből a glükozidokat extraháljuk, majd a főleg tomatidenol-glükozidokat tartalmazó elegyet 0,1%-nál kevesebb vizet tartalmazó közegben sósavas etanollal megbontjuk, az így kapott, főleg tomatidenolból álló aglikont katalitikus mennyiségű, para-helyzetben szubsztituált piridin jelenlétében acetilezzük, kívánt esetben izomerizáljuk, majd oxidáljuk. Az izolálási-feldolgozási eljárás első lépése extrakciós művelet. E célra alkalmazhatjuk a hasonló drogok szteroid glikozidokra ismert kivonási eljárások legtöbbjét. így alkalmazhatunk vizes savas extrakciót, amelyet előnyösen ellenáramban végzünk el. Célszerű az extrakciót oxálsav és kénsav jelenlétében elvégezni. A glikozidokat tartalmazó extraktumot az elegy alkalizálásával lúgos pH-tartományban kicsapjuk és a kiváló csapadékot izoláljuk, majd megszárítjuk. Ily módon izoláljuk a drogban keletkezett glikozidokat. További feladatunk ezen glikozidokból az aglikonok izolálása, majd további kémiai reakcióbevitele. Találmányunk további lépésében tehát a glikozidokat hidrclizáljuk. Megállapítottuk azonban, hogy jóllehet a tomatidenol és szalaszodin glikozidok szerkezete igen hasonló, az „F” gyűrű térállásában levő eltérés miatt a szolaszodin glikozidok hidrolízisére kidolgozott módszerek a főleg tomatidenol-glikozidokat tartalmazó glikozidelegyre — megállapításunk szerint - nem alkalmazhatók. Az igen nagyfokú (15—25%) A5-6 diénképződés veszélye miatt nem lehet az egyébként igen gazdaságos vizes-savas, vagy vizes-alkoholos hidrolízis módszereket a tomatidenol glikozidoknál jó hatásfokkal felhasználni. A képződött dién a PDA-vá való alakítás szempontjából ugyanis már nem értékesíthető. Találmányunk értelmében a gyakorlatilag vízmentes, tehát 0,1%-nál nem magasabb víztartalmú alkoholos közegben, a tomatidenol glikozidok bontása kitűnő kitermeléssel végezhető el. Vizsgálataink eredményeként megállapítottuk, hogy ennek oka az, hogy ebben a rendszerben a hidrolízis eltérő mechanizmus szerint játszódik le. : Vízmentes közegben a glikozidból protonaddícióval keletkező átmeneti komplex aglikonra és cukor-karbénium-ionra esik szét és végeredményben a közegben jelenlevő alkohollal cukor-étereket eredményez. Ugyanez az átmeneti komplex víztartalmú < közegben cukorra és aglikon-karbénium-icnra esne szét, ebben az esetben pedig lehetséges volna az aglikon-karbénium-ion protonlehasadással való stabilizálódása is, így kétirányú reakció révén dién kialakulása is lehetségessé válna, ami pedig káros. ( E felismerésünk alapján a gyakorlatilag vízmentes közegben végzett tomatidenol glikozid „hidrolízisnél” az aglikonig való kitermelés hatásfoka igen jó (jobb mint 90%). 5 A találmánymik szerinti gyártási eljárás további, a kitermelést jelentősen befolyásoló kémiai lépése az ágiikon kvantitatív O-N-diacetilezése. Az itt nem acetileződött termék ugyanis a további izomerizálási, illetve oxidációs lépésekben mellártermékek 10 képződéséhez vezetne és így az alacsonyabb kitermelés mellett még a végterméket is szennyezné. Felismertük, hogy ez elkerülhető az acetilezési lépésben para-helyzetben szubsztituált piridineknek 15 pl. dimetü-amino-piridinnek katalitikus mennyiségben való alkalmazásával, ily módon a lebontásikémiai reakciósorozat összídtermelése is jelentős mértékben megnövelhető. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint 20 tehát a Solanum dulcamara A—970 n.ps. növényt megszárítjuk, porítjuk, majd savas vízzel előnyösen oxálsav és kénsav jelenlétben extraháljuk, az oldat felmelegítése után az oldhatatlan glikozidokat lúggal kicsapjuk, majd a szűrt, szárított glikozidok- 25 ról vízmentes sósa vaskezeléssel az aglikont lehasitjuk. A savas bontás eredményeképpen kapott elegyet a tomatidenol izolálása nélkül para-dimetilamino-piridin katalizátor jelenlétében ecetsavanhidriddel acetilezzük. 30 Az acetilezéskor kapott termék izomerizálását előnyösen úgy végezzük el, hogy az elegyet 4 órán keresztül piridin klórhidrát jelenlétben izomerizáljuk. Hy módon ugyanis a reakcióelegyben levő valamennyi komponens pszeudo-alakra formálódik. 35 Az irodalomból ismert, másfélórás piridinklórhidrátos izomerizáció több komponensű keveréket eredményez. [Lásd: J. Org. Chem. 25 (1960) 789.] A találmányunk szerint fentiekben előállított egységes pszeudo-származékot az ismert ecetsavas 40 közegben megvalósított nátriumbikromátos oxidációnak vetjük alá [Zsurnal Obscsei Chimii 30. (1960) 2062]. Találmányunk értelmében jobb kitermelés érhető el azonban, ha az oxidációt nátriumacetáttal 45 pufferolt közegben, pH = 4,5-5 értéken, eddig csak más vegyületek esetben alkalmazott módon végezzük el. [Coll. 34 (1969) 3118.] Az így elvégzett kémiai lépések eredményeként a közbenső termékek izolálása nélkül 60—70%-os 50 kitermeléssel kaphatunk 171-173 °C olvadáspontú végterméket. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük 1. példa 500 kg szárított Solanum dulcamara A—970 drogot (13% hatóanyagtartalmú, megfelel 70 kg aglikonnak) legalább hat tagú ellenáramú battériában 50 m3 vízzel kivonatolunk. (A vízben a bázikus anyagok kioldásának elősegítésére és egyben szelektívebbé tételére előzőleg 125 kg kénsavat és 250 kg kristályos oxálsavat oldottunk.) 40 m3 extraktlevet kapunk, melyet két lépésben, előbb 40%-os nátriumhidroxiddal pH = 6,5-6,7, 2
