173669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin származékok előállítására
3 173669 4 helyén valamely helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogéncsoport áll. Ezek között megemlítjük a 16-metil-PGE2 és a 16,16-dimetil-PGE2 metilészterét [A. Róbert et al, Gastroentrology 64, 790 (1973)], a 16-fenoxi-PGE2-fenil- és alkilfenil-észtereit [73/2818 számú délafrikai szabadalmi leírás], és a fenil-szubsztituált PGE2 fenil- és alkil-fenil-észtereit [1 324 737 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás]. A találmány célja, hogy eljárást biztosítson a PGE2 származékok, különösen a 16-alkil-, a 16-fenoxi- és 17-fenil-PGE2 származékok új észtereinek előállítására. A találmány további célja, hogy az említett vegyületekből szubsztituált fenolokkal képzett észterek kristályos alakban való előállítására biztosítson eljárást. A találmány szerinti eljárással a (IV) általános képletű észtereket állíthatjuk elő. A képletben Y jelentése H OH vagy H OH, R10 jelentése (I) általános képletű csoport, ahol -CgH2g- jelentése 1—5 szénatomos alkiléncsoport, R! és R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport és az Rí és R2 szubsztituens azonos vagy eltérő lehet, azzal a feltétellel, hogy legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, RJ0 jelentése továbbá (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése oxigénatom vagy 1—4 szénatomos alkiléncsoport. A (IV) általános képletben E jelentése egy (4), (5), (12) vagy (13) képletű szubsztituált fenil-csoport. A racém vegyületeket a „i»cém” jelzővel vagy az ennek megfelelő „dl” jelzéssel jelöltük, ezek hiányában a megnevezett vegyületen mindig az optikailag aktív vegyületet értjük. A (IV) általános képletű új vegyületek és a megfelelő racém vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárással állíthatunk elő, valamennyi célra használhatók, melyeket a PGE2 -vei kapcsolatban fentebb leírtunk. E célból ezeket ugyanazokkal az ismert módszerekkel, így orálisan, szublingválisan, bukkálisan, rektálisan, intravaginálisan, intrauterinálisan vagy topikálisan adagolhatjuk. Számos alkalmazási területen előnyösebbek a találmány szerinti eljárással előállított új prosztaglandin-észterek, mint a megfelelő ismert prosztaglandinok. így a találmány szerinti szubsztituált észterek meglepően stabil vegyületek, melyek tartóssága és termikus stabilitása kiváló. Ellentétben az illető prosztaglandinok sav alakjával, ezek az észterek sokkal ellenállóbbak a savval katalizált bomlással szemben, mely akár vízkilépéssel • akár epimerizációval megy végbe. így ezek a vegyületek igen stabilak szilárd és folyékony alakban, valamint oldatban. Orális beadás esetén az új észterek meglepően hatásosabbnak bizonyultak, mint a megfelelő szabad savak vagy azok rövidszénláncú alkilészterei mind a biológiai aktivitás tartóssága, i mind a megnövekedett lipofilitás és abszorpció miatt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnye, hogy vízben és a testfolyadékokban igen kevéssé oldódnak, és így hosszabb ideig maradnak a beadás helyén. < Számos új szubsztituált fenil-észter különösen előnyös sajátsága, hogy nem tapadó kristály alakjában állítható elő. E kristályok viszonylag alacsony, mintegy 60—130°C olvadáspontúak. A 5 vegyületeknek ez az alakja különösen kívánatos a kezelés, a beadás és a vegyületek tisztítása szempontjából. A kristályok igen stabilak, így 65 °C-os gyorsított tárolási kísérletekben gyakorlatilag semmilyen bomlást nem mutattak, ellen- 10 tétben a velük összehasonlított folyékony alkilészterekkel vagy szabad savakkal. A vegyületek e tulajdonsága igen előnyös, mert így a vegyidet nem veszíti el hatását, és nem szennyeződik bomlástermékekkel. 15 A kristályos észterek lehetőséget nyújtanak a megfelelő PGE2 vegyületek, különösen a 16,16-dimetil-PGE2, a 16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-PGE2 és a 17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2 tisztítására. Ezeket előbb a szóban forgó észterek egyikévé 20 alakítjuk, azután átkristályosítással tisztítjuk, majd szabad sav alakjában visszanyerjük. Az észtert enzimes hidrolízissel, például lipáz segítségével alakíthatjuk vissza szabad savvá. [2 242 792 számú NSZK-beli szabadalmi leírás, Derwent Farmdoc, 25 No. 23047U]. A stabilitás, a biológiai hatás tartóssága, a lipofilitás, az oldhatóság és a kristályosíthat óság szempontjából néhány IV általános képletű vegyület különösen előnyös. Ilyenek azok a IV általános 30 képletű vegyületek, ahol E jelentése (4) képletű csoport. Előnyösek továbbá azok, ahol E jelentése (12) képletű csoport. E vegyületek közül megemlítjük az alábbi, 35 különösen előnyös kristályos vegyületeket: 16.16- dimetil-PGE2 -p-benzamidofenilészter 16.16- dimetil-PGE2 -p-(p-acetamidobenzamido)-fenilészter 40 16,16-dimetil-PGE2 -p-(karbamoil-hidrazino-metilén)-fenilészter 16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-PGE2 - -p-acetilfenilészter 17 -fenil-18,19,20-trinor-PGE2 -p♦5 -acetilfenilészter. A PGE2 származékok (IV) általános képletű szubsztituált fenil-észtereit, ahol E jelentése (4), (5), (12) vagy (13) képletű csoport, a példákkal >0 szemléltetett reakciókkal, illetve eljárással állítjuk elő. A prosztaglandint vagy a prosztaglandin-származékot az egyszerűség kedvéért PG-vegyületnek, a szubsztituált fenolokat fenolnak nevezzük a továbbiakban. »5 Az új észter-származékok előállítására számos különféle módszert használhatunk, amelyek hozam és a termék tisztasága tekintetében eltérnek egymástól. így például a PG vegyületet amin-sóvá '0 alakíthatjuk, melyet pivaloil-halogeniddel reagáltatva a megfelelő vegyes anhidridet kapjuk, melyet ezután a fenollal reagáltatunk. A pivaloil-halogenid helyett használhatunk azonban alkilszulfonil- vagy fenüszulfonil-halogenidet, így p-toluolszulfonilklo- 5 ridot is. [775106 és 776 294 számú belga 2
