173669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin származékok előállítására
5 173669 6 szabadalmi leírás, Derwent Farmdoc No. 33705T, illetve 39001 IT]. Más módon eljárva az ismert kapcsoló reagenst, a diciklohexil-karbodiimidet használjuk. [Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis” pp. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967)]. Előnyösen azonban azt az új módszert alkalmazzuk, hogy a kiindulási prosztaglandin-vegyületet klórhangyasav-izobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk egy tercier amin jelenlétében, majd az anhidridet a megfelelő fenollal reagáltatjuk. A vegyes anhidridet az (V) általános képlet szemlélteti, amely az optikailag aktív vegyületnek felel meg. A képletben Rj 0 és Y jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. A vegyes anhidrid könnyen képződik —40 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10 °C és +10 °C között. így a reakció sebessége kellően gyors, aminek következtében a mellékreakciók minimumra csökkennek. A klórhangyasav-izobutilészter reagenst előnyösen fölöslegben, például 1,2-4,0 mólarányban használjuk a kiindulási PG vegyületre számítva. A reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen acetont használunk, bár más kis polaritású oldószerek, így acetonitril, diklórmetán vagy kloroform is használható erre a célra. A reakciót egy tercier amin, például trietilamin jelenlétében végezzük. Az ekkor keletkező amin-hidroklorid általában kikristályosodik, azonban nem kell eltávolítani a következő lépéshez. Az anhidridet általában nem különítjük el, hanem közvetlenül az oldatban reagáltatjuk a fenollal, előnyösen egy tercier amin, mint piridin jelenlétében. A fenolt előnyösen ekvivalens mennyiségben vagy fölöslegben használjuk, hogy a vegyes anhidrid teljes egészében észterré alakuljon. A fenol fölöslegét azután a későbbiekben ismertetendő módon bármely ismert módszerrel, például kristályosítással választhatjuk el a terméktől. A tercier amin nemcsak az észterezés bázikus katalizátora, hanem előnyös oldószer is egyben. E célra használható tercier aminokként megemlítjük még az N-metil-morfolint, a trietilamint, a diizopropil-etil-amint, és a dimetilanilint. 2-metil-piridin és kinolin használata esetén a reakció lassú. A nagyon gátolt aminok, mint a 2,6-lutidin nem használhatók előnyösen, mert akkor a reakció igen lassú. A vegyes anhidrid konverziója simán végbemegy szobahőmérsékleten, mintegy 20-30 °C-on és vékonyréteg-kromatográfiával a szokásos módon követhető. A reakció általában 1—4 óra alatt lezajlik. A reakcióelegyet bármely ismert módon földolgozhatjuk, és a kapott észtert például szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. A szilárd észtereket különféle oldószerből, így etilacetátból, tetrahidrofuránból, metanolból vagy acetonból kristályosítjuk hűtéssel, az észter telített oldatának bepárlásával vagy az oldószenei elegyedő kicsapószernek, így dietiléternek, hexánnak vagy víznek az oldathoz való hozzáadásával. A kristályokat azután kiszűrjük vagy kicentrifugáljuk, kismennyiségű oldószerrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A szárítást végezhetjük meleg nitrogén- vagy argonáramban vagy mintegy 60 °C-ra való felmelegítéssel. A kristályok általában elég tiszták a legtöbb használati célra, szükség esetén azonban átkristályosítással tovább tisztíthatjuk őket. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A szilikagél kromatográfián a példákban a szilikagéllel töltött oszlopon való kromatográfiát értjük, melyet úgy végzünk, hogy az eluálás után egyesítjük azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatogramja kiindulási anyagtól és szennyezésektől mentes tiszta terméket mutat. 1. Reakció p-Benzamidofenol 20 g p-hidroxianilin 200 ml piridinnel készített oldatához 20 g benzoesavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 25 °C hőmérsékleten tartjuk, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml forró metanollal feloldjuk, és 300 ml vízzel kicsapjuk. A terméket forró acetonitrilből átkristályosítjuk. 8,5 g fehér kristályos anyagot kapunk, amely 218,0—218,5 °C-on olvad. 2. Reakció p-(p-Acetamidobenzamido)-fenol 12,5 g p-acetamidobenzoesav 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 11,1 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyhez azután 10,4 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk, majd a reakcióelegyet 5 percig tartjuk 25 °C-on. Ezután 13,3 g p-aminofenol 80 ml vízmentes piridinnel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd 40 perc múlva 2 liter vizet adunk a reakcióelegyhez. Az ekkor kivált nyers terméket 500 ml forró metanolból 300 ml víz hozzáadásával átkristályosítjuk. 5,9 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 275,0-277,0 °C-on olvad. 1. példa 16,16-Dimetil-PGE2 -p-benzamidofenilészter [(IV) általános képletű vegyület, ahol E jelentése (4) képletű csoport] 0,095 g 16,16-dimetil-PGEj (előállítását a 781 978 számú belga szabadalmi leírás ismerteti, Derwent Farmdoc No. 75254T) és 0,055 g trietilamin 10 ml acetonnal készített oldatához -10°C-on keverés közben hozzáadunk 0,068 g ldórhangyasav-izobutilésztert. Mintegy 10 perc múlva 0,600 g p-benzamidofenolt (1. reakció) adunk a reakcióelegyhez 6 ml piridinben oldva. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
