173660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
3 173660 4 mutatjuk be. Az „A” reakcióvázlaton feltüntetett eljárás hozama 52 %; a kiindulási anyaghoz vezető szintézis-lépések figyelembevételével azonban ez az ismert eljárás a kívánt végterméket mindössze 32,1 %-os hozammal szolgáltatja. Egy másik ismert módszer szerint p-klór-anilinből a J. Chem. Soc. 1952. 2205 közleményben ismertetett módon 15 %-os hozammal o-benzoil-p-klór-anilint állítanak elő, ezt a vegyületet a J. Org. Chem. 27, 3781 (1962) közleményben leírt eljárással 85 %-os hozammal p-(p-metil-fenü)-szulfonamido-o-benzoilklórbenzollá alakítják, az utóbbi vegyületből ugyanezen közlemény szerint 85 %-os hozammal nátriumsót képeznek, a kapott nátriumsót a J. Heterocycl. Chem. 2, 161 (1972) közleményben ismertetett módon a megfelelő cianometil-származékon keresztül l-tozil-3- fenil-5-klór-indol-2-karbonitríllé alakítják (a két reakció összhozama 71 %), végül a 3. Heterocycl. Chem._9, 161 (1972) közleményben leírtak szerint, a tozil-csoport lehasitásával 80 %-os hozammal kapják a kivánt 3-fenil-5-klór-indol-2-karbonitrilt. Ezt a szintézismódot (az d-benzoil-p-klór-anilin képződéséhez vezető reakció kivételével) a „B” reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárás összhozama 6,2 %. Az ismert eljárások közös hátránya, hogy idő- és munkaigényes, többlépéses műveletek, és alkalmazásukkor a kívánt végtermékek kis hozammal állíthatók elő. A „B reakcióvázlaton bemutatott szintézis további hátránya, hogy viszonylag nehezen hozzáférhető kiindulási anyagot igényel; az o-benzoil -p-klór-anilin ugyanis, miként már közöltük, mindössze 15 %-os hozammal alakítható ki p-klór-anilinből. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű indol-származékokat az ismert módszereknél lényegesen előnyösebb eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - ahol R,, R2, K.i és R4 jelentése a fenti - savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (III) általános képletű vegyületek előállítását az 1 966 206 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az ott ismertetett eljárás zárólépését a „C” reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletekben R,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, Rh pedig alkil-csoportot jelent. A „C reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű cianoecetsavészter-vegyületek előállítását a J. Am. Chem. Soc. 66, 886 888 (1944) és az Eur. J. Med. Chem. 9 (4), 462 -464 (1974) közlemény, a reagensként alkalmazott (V) általános képletű anilin-diazóniumsók előállítását pedig többek.között az „Organic Functional Group Preparations c. szakkönyv (szerkesztő: S.R. Sandler és W. Karo; kiadó: Academic Press, New York - London /1968/) 402. oldala ismerteti. A találmány szerinti eljárással a kívánt (I) általános képletű végtermékeket igen jó hozammal kapjuk; így például a 3-fenil-5-klór-indol-2-karbonitrilt 96 %-os, míg a 3-(o-fluor-fenil)-5-klór-indol-2-karbonitrilt 93 %-os hozammal állíthatjuk elő a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből. A (III) általános képletű vegyületekhez vezető, propionsav-metilészterből kiinduló reakcióutat is figyelembe véve a találmány szerinti eljárással a 3-fenil-5-klór-indol -2-karbonitrilt 62 %-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti eljárás tehát az ismert módszereknél lényegesen kevesebb műveleti lépést igényel, és a 2 végtermékeket jóval nagyobb hozammal szolgáltatja, mint az ismert műveletek. A találmány szerinti eljárás a Fischer-féle indol-szintézis elvén alapul. A Fischer-féle indol-szintézis módszerét sok esetben sikerrel alkalmazták az indol-váz kiépítésére, a szakirodalomban azonban eddig még nem ismertették a Fischer-módszer alkalmazását a 2-es helyzetben ciano-szubsztituenst hordozó indol-vegyületek előállítására. A találmány értelmében tehát első ízben állítunk elő a Fischer-módszer alkalmazásával a 2-es helyzetben ciano-csoportot hordozó indol-származékokat A J. Org. Chem. 37 (24), 3755 (1972) közlemény eljárást ismertet az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló 2-ciano-indol-származékok előállítására. A közlemény szerint ezeket a vegyületeket N-alkil-ciano-vegyületek gyűrűzárásával állítják elő. A szerzők meglepő tényként állapítják meg, hogy az egyszer már kialakított indol-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódó ciano-csoport sósav hatására nem hidrolizál, holott ismert, hagy a ciano-csoport savas körülmények között hidrolízisre hajlamos, sav és alkohol jelenlétében pedig addició révén iminoéter-csoportot képez (Z. Rappoport: „The Chemistry of the Cyano Group 256. és 263. oldal/kiadó: Interscience Publishers, New York^ 1970/). A ciano-csoport ismert mellékreakcióit a „D és „E reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben R7 alkil- vagy aril-csoportot, Rh pedig alkil-csoportot jelent. A J. Org. Chem. 22 (24), 3755 (1972) közleményben ismertetett adatokból tehát az következik, hogy az indol-váz a ciano-csoportra stabilizáló hatást fejt ki. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket Fischer-féle indol-szintézissel, tehát hidrazon-vegyületek savas kondenzálószer jelenlétében végrehajtott ciklizálásával állítjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületekben a ciano-csoport egy szénatom közvetítésével kapcsolódik a hidrazon-csoporthoz; ezek a vegyületek tehát két feszült telítetlen kötést tartalmaznak egymáshoz igen közel eső helyzetben. Ismert, hogy a feszült telítetlen kötést tartalmazó csoportok protonos közegekre rendkívül érzékenyek; így szakember arra számíthatott, hogy savas közegben a jelenlévő hidrazon-csoport — az indol-vázzal ellentétben — tovább fokozza a ciano-csoport amúgy is erős reakciókészségét. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti eljárás során sav hatására kizárólag a hidrazon-csoport lép reakcióba, míg a ciano-csoport változatlanul épül be a kapott gyűrűs vegyületbe. A találmány értelmében az (I) általános képletű indol-2-karbonitril-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű hidrazon-származékokat megfelelő savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk. A reakciót oldószeres és oldószermentes közegben egyaránt végrehajthatjuk. Kondenzálószerként például szervetlen savakat, így sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat és polifoszforsavat alkalmazhatunk. Oldószerként például vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt és ecetsavat használhatunk fel. Amennyiben oldószerként rövidszénláncú alkoholt, kondenzálószerként pedig hidrogénhalogenidet használunk fel, az indol-2-karbonitril-származékokat kiemelkedően nagy hozammal kapjuk, holott a szak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
