173656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8 (ß-aminoetil)-ergolin-I-származékok előállítására
3 173656 4 körülmények között a hidrogénezés mintegy 2 óra alatt végbemegy. Az I általános képletű D-6- metil-8- (/3-acilaminoetil) -ergolin-I-et oly módon állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű D-6- metil -8- (0-aminoetil) -ergolin-I-et egy R3-COOH általános képletű karbonsav - ahol R3 jelentése a fenti - anhidridjével vagy halogenidjévci reagál tatunk. Az acilezést például oly módon végezhetjük, hogy a III általános képletű vegyületet a karbonsav kloridjával vagy anhidridjével reagáltatjuk gyenge reakciókészségű bázis jelenlétében. Az acilezést előnyösen oly módon végezzük, hogy a D-6- metil -8- (/3-aminoetil) -ergolin-I-et karbonsavkloriddal acilezzük egy oldószerben -10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten egy tercier bázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében. Oldószerként valamilyen közömbös szerves oldószert, így diklórmetánt, kloroformot, tetraklórmetánt, benzolt, étert, dioxánt, dimetilformamidot vagy más hasonló oldószert használhatunk, de használhatjuk a szerves bázist is, ha azt fölöslegben vesszük. így oldószer lehet a piridin is. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható addiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy 1 mólekvivalens I általános képletű vegyületet 1—2 mólekvivalens szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk célszerűen metanolban, etanolban, vízben vagy azok keverékében. Sóképző savként például kénsavat, sósavat, hidrogénbromidot, metánszulfonsavat, borkősavat, maleinsavat vagy más hasonló savakat használhatunk. Az I általános képletű D-6-metil-8-(j3-aminoetil)-ergolin-I-származékok jelentős gyógyászati hatással, éspedig hipotenzív és gyulladásgátló hatással rendelkeznek, azonfelül gátolják az adenohipofizisben a prolaktin-szekréciót. Ez utóbbi gátló hatás termékenységgátló, illetve antinidációs hatásként nyilvánul meg. Ez a hatás exogén prolaktin bevitelével megszüntethető. Hasonló szerkezetű és hasonló hatású vegyületek nem ismeretesek a technika állásából. A találmány szerinti eljárással előállított új származékokat gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt D-6-metil-8- ciánmetil-ergolin-I-et például a 285 064 számú osztrák szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A megfelelő 1-metil-származékot ebből a vegyületből metiljodiddal folyékony ammóniában, káliumamid jelenlétében végzett metilezéssel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A fajlagos forgatóképességre vonatkozó adatokat kristályoldószermentes vegyületeken mértük. 1 1. példa D-6-Metil-8-(/3-aminoetil)-ergolin-I 5 g D-6-metil-8-ciánmetíl-ergolin-I 200 ml 80 %-os vizes dioxános szuszpenzióját 0-5 °C-on ammóniával telítjük, azután 10 g vizes Raney-nikkel szuszpenziót adunk hozzá, és két órán át hidrogénezzük egy lengő autoklávban 60 atm nyomáson, 55—60 °C-on. Lehűtés után a reakcióelegyből a katalizátort kiszűijük és 2 80 %-os vizes dioxánnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot - ezek színtelen folyadékok - vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk, és a párlási maradékot vizes dioxánból átkristályosítjuk. 175 - 176 °C olvadáspontú D-6- metil -8- (/3-amioetil) -ergolin-I-t kapunk halványsárgatűs kristályok alakjában, [ajp* = —71° (c = 0,1, etanol). 2. példa D-6- Metil -8- (0-aminoetil) -ergolin-I-bisz-hidrogénmaleinát 0,93 g D-6-metil-8- (/3-aminoetil) -ergolin-I 25 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 0,84 g maleinsav 5 ml etanollal készített oldatát és a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk 5 °C hőmérsékleten. Eközben kiválnak a termék kristályai. A nyers terméket etanolból átkristályosítjuk amikoris tiszta D-6-metil-8- (|3-aminoetil) -ergolin-I-bisz-hidrogénmaleinátot kapunk színtelen tűs kristályok alakjában. Olvadáspontja 162—163 °C. Hozam 1,42 g. [a]2j§ -34° (c=0,5, víz). 3. példa D-l,6-Dimetil-8- (/3-aminoetil) -ergolin-I-bisz-hidrogénmaleinát 1 g D-l,6-dimetil-8-ciánmetil-ergolin-I 40 ml 80 %-os vizes dioxánnal készített szuszpenzióját 0—5 C°-on ammóniával telítjük, azután 2 g vizes Raney-nikkel szuszpenziót adunk hozzá és három órán át hidrogénezzük 65 atm nyomáson, 55—60 °C hőmérsékleten. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékként kapott mintegy 1 g súlyú csaknem színtelen viszkózus bázist 10 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,91 g maleinsav 2 nil metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, amikoris kiválik a cím szerinti só. 1,65 g terméket kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. A tiszta D-1,6- dimetfl -8-(/3-aminoetil) -ergolin-I-bisz-hidrogénmaleinát színtelen tűs kristályai 150—152 °C-on olvadnak. [o]^ -32 °C (c=0,6, víz). A kiindulási anyagként használt D-l,6-dimetil-8- -ciánmetil -ergolin-I-t az alábbiak szerint állítjuk elő. 500 ml vízmentes folyékony ammóniához 0,165 g káliumot és katalitikus mennyiségű vas (Ill)-nitrátot adunk, amikoris káliumamidot kapunk. A reakcióelegyhez erőteljes keverés közben 1,0 gD-6-metil-8-ciánmetil-ergolin-I-t adunk, majd 15 perc keverés után 0,70 g metiljodid 5 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A keverést még egy órán át folytatjuk, azután kidesztilláljuk az ammóniát, és a desztillációs maradékot vízzel és kloroform 20 % etanollal készített elegyével extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,0 g nyers terméket kapunk, melyet szüikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként 1—10% etanolt tartalmazó kloroform-etanol elegyet használunk. Az így tisztított terméket ezután aceton-n-hexán elegybá kristályosítjuk. D-l,6-dimetil -8-ciánmetil-ergolin-I-et kapunk, melynek szintelen tűs kristályai 173—175 °C-on olvadnak. [ö'Pß -105° (c=0,5, piridin). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
