173656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8 (ß-aminoetil)-ergolin-I-származékok előállítására

5

173656

4. példa

D-6-Metil-8- (/3-ace ti] aminoetil )-ergolin-I

0,27 g D-6-metil-8- (ß-aminoetil) -ergolin-I 2,7 ml piridinnel készített oldatához keverés közben, 0 és —2 °C közötti hőmérsékleten 0,12 g ecetsavanhidridet g adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C-on, majd egy órán át 20 °C-on, végül 15 g jégre öntjük, ammóniás vízzel pH = 8,0-ra lugósítjuk és 5 °C-on állni hagyjuk két órán át. A kivált anyagot kiszűrjük, 0,27 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagéllel iq töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként 9:1 arányú kloroform-etanol elegyet használunk. Az így tisztított anyagot acetonból átkristályosítjuk. D-6-metil-8- (/3-acetilaminoetil) -ergolin-I-et kapunk, mely 198 — 200 °C-on olvad. 15

[a]2$ -98° (c = 0,5 piridin).

5. példa

D-6-Metil-8- (|3-benzoilaminoetil) -ergolin-I 20

0,404 g D-6-metil-8- (/3-aminoetil) -ergolin-I 16 ml kloroformmal készített oldatához 0,14 ml piridint adunk, azután keverés közben hozzácsepegtetjük 0,23 g benzoilklorid 2 ml kloroformmal készített oldatát, miközben a reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük. A 25 keverést ezután tovább folytatjuk 15 percig 0-5 °C-on és 1 órán át 20 °C-on. Eközben szilárd anyag válik ki a reakcióelegyből. A reakcióelegyhez 4 ml etanolt adunk, és az elegyet 1:10 arányú ammónia-víz eleggyel és vízzel extraháljuk. A kloroformos fázist 30 vákuumban bepároljuk, és a kapott 0,56 g nyers D-6-metil-8- (j3-benzoilaminoetil) -ergolin-I-et szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 arányú kloroform-etanol elegyet használunk. Az így tisztított terméket metanolból átkristá- 35 lyosítjuk. 206 — 208 °C olvadáspontú terméket kapunk.

[«I’d-87° (c=0,5 piridin).

Az 5. példában ismertetett módon, a megfelelő karbonsavkloridok használatával az alábbi D-6-metil- TM -8- (/3-acil aminoetil) -ergolin-I-származékokat állíthatjuk elő:

D-6- meti)-(/3-kaproilaminoetil) -ergolin-I, op:

117 — 118 °C (aceton-hexán) [a]^>= —85° (c = 0,5 , piridin);

D-6-metil-8- (0-p-toluilaminoetil) -ergolin-I; op:

232 - 233 °C (vizes aceton); [a] _86° (c = 0,5 ,

piridin);

D-6- metil -8- [/3-(2-klórbenzoil) -aminoetil] -ergolin- cq -I; op.: 147 - 149 °C (aceton); —81° [c = 0,5

piridin); U

D-6- metil -8- [0-(3- klórbenzoil) -aminoetil!-ergolin-I; op.: 135 - 136 bC (aceton); [a]^° = -88° (c = 0,5 , piridin); 55

D-6- metil -8- [ß- (4-klórbenzoil) -aminoetill-ergolin-I, op.: 206 - 208 ÖC (aceton); [o]^ = -88° (c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- [ß- (3,4-diklórbenzoil) -aminoetil] -ergolin-I, op.: 123 - 125 °C (aceton-hexán); [a]^ gg = —71° (c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- [ß- (4-metoxibenzoil) -aminoetil] -ergolin-I, op.: 159 - 161 °C (vizes aceton); [a]^> = -81°

(c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- [ß- (3,4,5-trimetoxibenzoil) -aminoetil 65 -ergolin-I, op.: 117-119 °C(benzol); [a]TM = -73°

(c = 0,5 , piridin);

45

D-6- metil-8- [0- (3,4-metiléndioxibenzoil)-aminoetil -ergolin-I, op.: 120— 121 °C (aceton-benzol); [a]iP = —80° (c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- [ß- (fenilacetilaminoetil) -ergolin-I, op.: 104 - 105 °C (benzol); [o20=-82° (c = 0,43, piridin);

D-6- metil -8- (ß- (3,4,5-trimetoxifenilacetil) -aminoetil] -ergolin-I op.: 99- 100 °C (benzol); [a]3P = -124° (c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- [ß- (2-fenilpropionil) -aminoetil] -ergolin-I, op.: 92 — 94 °C; (aceton-hexán); [a]2^ = —83° (c = 0,5 , piridin);

D -6- metil-8- (/3-nikotinoil aminoetil) -ergolin-I, op.: 196 — 197 °C, (vizes aceton);[a]^> = -87° (c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- [/3-pikolinoilaminoetil] -ergolin-I, op.: 219 — 221 °C (vizes aceton); [a]2ß = -78° (c = 0,5 , piridin);

D-6- metil -8- (ő-izonikotinoilaminoetil) -ergolin-I, op.: 228 - 230 ÖC (etanol); [a]^> = _78ö (c = 0,5, piridin);

D-6-metil-8- [/3- (2-klórnikotinoil) -aminoetil] -ergolin-I, op.: 130- 135 °C (aceton); [ot]^1 = —74° (c = 0,5 , piridin.)

6. példa

D-1,6- dimetil -8- (/3-nikotinoilaminoetil) -ergolin-I

0,475 g D-l,6-dimetil-8- (/3-aminoetil)-ergolin-I 18 ml kloroformmal készített oldatához 0,405 g trietílamint adunk, azután keverés és jeges vízzel való hűtés közben 0,36 g nikotinsavklorid-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet ezután 15 percig keverjük 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten, azután 2 órán át 20 °C-on, majd vízzel extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 0,7 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként 9:1 arányú kloroform-etanol elegyet használunk. Az így tisztított anyagot acetonból átkristályositjuk.

D-1,6- dimetil -8- (/3-nikotinoilaminoetil) -ergolin-I-et kapunk csaknem színtelen kis prizmás kristályok alakjában. Olvadáspontja 177 — 178 °C. [a]^>-84 0 (c = 0,5 , piridin).

Hasonló módon, de nikotinsavklorid-hidroklorid helyett p-klórbenzoesavkloridot használva D-l,6-dimetil -8- [ß- (4-klórbenzoil) -aminoetil] -ergolin-I-et állíthatunk elő. Olvadáspontja 205 - 208 “C (aceton). [«]2d - 92° (c = 0,5 , piridin).

Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállítható vegyüietek farmakológiai vizsgálatára végzett kísérleteinket és azok eredményeit.

Farmakológiai vizsgálataink során megállapitottuk, hogy a D-6-metil-8- (j3-aminoetil) -ergolin-I, annak 1 -metil-származéka, valamint e vegyüietek N-ß-acilezett származékai jelentős farmakodinamikai hatással rendelkeznek, nevezetesen erős vérnyomáscsökkentő hatást, gyulladásgátló hatást mutatnak, továbbá gátolják a prolaktin-szekréciót az adenohipofizisben. Ez utóbbi hatás termékenység-gátló és/vagy antinidációs hatásban nyilvánul meg, amely viszont kompenzálható exogén prolaktinnal. Néhány I általános képletű vegyület biológiai hatását az I.táblázatban feltüntetett adatokkal szemléltetjük.

3