173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
19 173651 20-metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk (15. vegyület). 4.69 g metil-szulfonil-acetil-klorid alkalmazásával 2,92 g 7a-metoxi-7/3-metil-szulfonil-acetamido-3- (1- -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk (22. vegyület). 5,11 g etil-szulfonil-acetil-klorid alkalmazásával 2,85 g 7/3-etil-szulfonil-acetamido -7a- metoxi-3- (1- -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk (17. vegyület). 5,86 g cianoetil-szulfonil-acetil-klorid alkalmazásával 3,05 g 7(3-cianoetil-szulfonil-acetamido -7a- metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil ) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk (14. vegyület). 3.70 g azidômetil-tioacetil-klorid alkalmazásával 2,53 g 7/3-azidometil-tioacetamido -7a- metoxi-3- (1- -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometü) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk ( 13. vegyület). 4,85 g izoxazol-3-il-oxiacetil-klorid alkalmazásával 2,60 g 7ß-izoxazol-3-il-oxiacetamido -7a-metoxi-3-(!-metü-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk (20. vegyület). 5,41 g izoxazol-3-Ü-tioacetil-klorid alkalmazásával 2,91 g 7/3-izoxazol-3-tioacetamido -7a- metoxi-3- (1- -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk (21. vegyület). 12. példa 7/3- (2-Hidroxietil) -tioacetamido -7a- metoxi-3- (1- -metil-1 H-tetrazol-5-Ú-tiometil) -cef-3- em4-karbonsav (18. vegyület). All. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy a propargil-tioacetil-klorid helyett 7,18 g tetrahidropiranil-2-oxietil-tioacetil-kloridot használunk. 2,52 g halványsárga port kapunk, amely 7a-metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -7/3- (tetrahidropiranil-2-oxietil-tioacetamido) -cef-3- -em4-karbonsav. A kapott terméket 10 ml anizolban oldjuk, 10 ml trifluorecetsavat adunk az oldathoz jéghűtés közben, majd pedig a reakcióelegyet 5 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml etilacetát és 50 ml 10 %-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát elegyében oldjuk. A vizes fázist 10 ml etilacetáttal mossuk, a pH-értékét 2,0-ra állítjuk be, nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszántjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot preparatív vékony-rétegkromatográfiásan tisztítjuk. Amorf porszerű anyag formájában 670 mg 7/3-(2-hidroxietil)-tioacetamido -7a- metoxi-3-(1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Infravörös-spektrum (káliumbromid):^ cm"1 : 1765,1675. max Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH=6,86): Xmaxnm: 270 (e=9450). 13. példa 7/3- (2,3-Dihidroxipropil) -tioacetamido -7a- metoxi-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef -3-em4- -karbonsav(5. vegyület). All. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy a propargil-tioacetil-klorid helyett 10,5 g 2,3-di-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propil-tioacetil-kloridot használunk. 2,66 g halványsárga port kapunk, amely 7a-metoxi-3<l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -7/3-2,3-di-(tetrahidropiranil-2-oxi)-propil-tioacetamido -cef-3-em4-karbonsav. A kapott terméket 10 ml anizolban oldjuk, 10 ml trifluorecetsavat adunk az oldathoz jéghűtés közben, majd pedig a reakcióelegyet 5 percig kevetjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml etilacetát és 50 ml 10 %-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát elegyében oldjuk. A vizes fázist 10 ml etilacetáttal mossuk, a pH-értéket 2,0-ra állítjuk be, nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot preparatív vékony-rétegkromatográfiásan tisztítjuk. Amorf porszerű anyag formájában 550 mg cím szerinti terméket kapunk. Infravörös-spektrum (káliumbromid): ('maxcm'1 : 1765. Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH=6,86); ^max nm: 270. NMR-spektrum (deuteroacetonitril és deutériumoxid): S-értékek (ppm): 5,02 (szingulett, 6-os helyzetű ^CH— csoport); 4,17 (quartett, 2H, -CH2 -S- csoport); 3,90 (szingulett, 3H, tetrazol-metilcsoport); 3,44 (szingulett, 3H, 7-es helyzetű metoxi-csoport). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (VI) általános képletű 7/3-amino-7a-meto x i - c ef-3 -em4-karbonsav-származékok előállítására — ahol R1 jelentése acetoxi-vagy l-metil-lH-tetrazol-5-iltio-csoport, Cl jelentése hidrogénatom vagy Y* előnyös jelentése alkálifém-ion vagy a 2 általános képletű ammónium-ion, ahol Ra, R , Rc és Rd jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-csoportot, 5—7 szénatomos cikloalkil-csoportot vagy fenil-(rövidszénlácú)-alkáli-csoportot, Z jelentése hidrogénatom vagy az RCH2CO-csoport, ahol R jelentése cianometiltio-, 1-cianoetiltio-, azidometiltio-, propargiltio-, 2-hidroxietiltio-, 2,3-dihidroxipropiltio-, metilszulfonil-, etilszulfonil-, izoxazol-3-iloxi-, izoxazol-3-iltio, szidnon-3-il-csoport, aholis a hidroxil-tartalmú csoportokat adott esetben védőcsoporttal, előnyösen tetrahidropiranil-csoportokkal látjuk el —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 7/3-benzilidénamino-7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származékot — ahol R1 és Y+ jelentése a fenti megadott és Árjelentése az 1 általános képletű csoport, ahol R2, R3, R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoportot, ciano-csoportot vagy (1—4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoportot, vagy R2 és R3 együttesen és/vagy R4 és R5 együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, telített vagy telítetlen vagy aromás gyűrűt képezhetnek, és n jelentése 1 vagy 2 — hidrazin-vegyülettel reagáltatunk, a képződő és a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű 7/3-amino-7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származékot - ahol R1 és Y* jelentése a fent megadott — kívánt esetben, előnyösen elkülönítés nélkül, valamely (IV) általános képletű karbonsavval — ahol R jelentése a fent megadott — vagy aktív származé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
