173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
13 173651 14 kismennyiségű dietil-éterrel mossuk. 95 mg 3-acetoximetil -7j3- cianometil-tioacetamido -7a- metoxi-cef-3-em4-karbonsavat kapunk (3. vegyidet). Infravörös-spektrum (Nujol^R *): pcm_1 : 3280,2250,1775,1735,1690. Ultraibolya-spektrum: (puffer-oldat, pH=6,8): Xmax nm: 247, 267. MMR-spektrum (deuteroacetonitrul):S-értékek (ppm): 5,06 (1H, szingulett, 6-os helyzetű hidrogénatom); 4,79-5,06 (2H, kvartett, 3-as helyzetű -CH2- csoport); 3.60 (2H, szingulett, 7-es helyzetű —CH2SCH2CO— vagy -CH2 SCH2 CO- csoport); 3,52 (3H, szingulett, 7-es helyzetű metoxi-csoport); 3,47 (2H, szingulett, 7-es helyzetű—CH2SCH2CO— vagy -CH2SCH2CO- csoport); 3,32—3,55 (2H, kvartett, 2-es helyzetű hidrogénatomok); 2,02 (3H, szingulett, 3-as helyzetű —OCOCH3 csoport). 2. példa 7/3- Cianometil -tioacetamido- la- metoxi-3-( 1-metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav (16. vegyület) A C. példában' leírt módon előállított 35,45 g 7/3- -(4-hidroxi-3,5 -di-tercier-butil-benzilidénamino) -7a-metoxi-3- (l-metil-lH-tetràzol-5-il-tiometil) -cef-3- -em 4-karbonsav-diciklohexil-ammóniumsót 150 ml metilénkloridban oldunk, az oldathoz 8,38 gfenilecetsav-hidrazidot adunk és 75 percigkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióidő végén az elegyet —15 °C-ra hűtjük, 22,4 ml dietil-anilint és 21,0 g cianometil-tioacetil-ldoridot adunk hozzá és 40 percig kevertetjük jéghűtés közben. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot etilacetáttal hígítjuk és a kiváló kristályos anyagot szűrjük. Az etilacetátos szűrletet kismennyiségű vízzel mossuk, majd dikáliumhidrogénfosztáttal extraháljuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk, az elegy pH-értékét 3n sósav-oldat hozzáadásával 2,5-re állítjuk be és az elegyet jól összerázzuk. Az elkülönülő vizes fázist nátriumkloriddal való telítés után ismételten kirázzuk etilacetáttal. Az egyesített extraktumokat kétszer mossuk telített vizes nátriumklorid-oldattal, egyszer pedig kismennyiségű vízzel. A kimosott szerves extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 16,04 g szirupos anyagot kapunk, amely 7/3-cianometil-tioacetamido -la- metoxi-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4- -karbonsav. MMR-spektrum (deuteroacetonitril és deuteriumoxid): ô -értékek (ppm): 5,10 (szingulett, 6-os helyzetű hidrogénatom); 4,3-4,6 (kvartett, 3-as helyzetű —CH2 — csoport); 3,98 (szingulett, 3-as helyzetű ^N-CH3 csoport a tetrazolgyűrűn); 3,70 (szingulett, 7-es helyzetű —CH2SCH2CO— vagy —CH2 SCH2 CO-csoport); 3.60 (szingulett, 7-es helyzetű CH2SCH2CO— vagy -CH2 SCH2 CO-csoport); 3,5-3,7 Tmultiplett, 2-es helyzetű hidrogénatomok); 3,50 (szingulett, 7-es helyzetű metoxi-csoport). 3. példa Iß- Cianometil -tioacetamido -la- metoxi-3- (1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó A 2. példában leírt módon előállított 500 mg lß-cianometil-tioacetamido -7a-metoxi-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat 4 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 1 ml butanolos 2-etilhexánsav-nátriumsó-oldatot, amely az ekvimoláris mennyiség 1,1-szeresét tartalmazza a 2-etilhexánsav-nátriumsóból. Az oldathoz 7 ml dietil-étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük és dietil-éterrel mossuk. 5 00 mg 7/3-cianometil-tioacetamido -la- metoxi-3- ( 1 -metil-1 H-te trazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. MMR-spektrum (deuteriumoxid) :6-értékek (ppm): 5,20(szingulett, 6-os helyzetű hidrogénatom); 4,22 (kvartett, 3-as helyzetű -CH2-csoport); 4,06(szingulett, 37N-CH3 csoport); 3,73 (szingulett, 7-es helyzetű —CH2SCH2CO-csoport); 3,68 (szingulett, 7-es helyzetű —CH2SCH2CO-csoport); 3,60 (szingulett, 7-es helyzetű metoxi-csoport); 3,55 (kvartett, 2-es helyzetű hidrogénatomok). 4. példa 7/3-Cianometil-tioacetamido -7a-metoxi-3-( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav-diciklohexil-ammóniumsó A 2. példában leírt módon előállított 90 mg 7/3-cianometil-tioacetamido -7a-metoxi-3- (1 -metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsavat 0,5 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 0,3 ml acetonos diciklohexil-amin-oldatot, amely 40 mg diciklohexil-amint tartalmaz. Az oldathoz azután 5 ml dietil-étert adunk, a kiváló csapadékot szüljük és etanolból átkristályosítjuk. 70 mg 7/3-cianometil-tioacetamido-7a- metoxi-3- (1-metil -1H- tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav-diciklohexilammóniumsót kapunk, op. 155 °C (bomlás közben). 5. példa 3- Acetoximetil-7j3-cianometil-tioacetamido -7ametoxi-cef-3-em4-karbonsav (3. vegyület) Az A. példában leírt módon előállított 14,0 g 3-acetoximetil-7/3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -la- metoxi-cef-3-em4-karbonsav-diciklohexil-ammóniumsót 70 ml metilénkloridban oldunk, hozzáadunk 3,60 g fenilecetsavhidrazidot, és a reakcióelegyet 70 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük —15 °C-ra, 9,51 ml dietil-anilint és 9,0 g cianometil-tioacetil-kloridot adunk hozzá és jeges hűtés közben 40 percig kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml metanolt adunk és további 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot etilacetáttal hígítjuk. A kiváló anyagot szűrjük. Az etilacetátos oldatot kismennyiségű vízzel mossuk, majd 10 %-os vizes nátriumfoszfát-oldattal háromszor kirázzuk. Az egyesített extraktumok pH-értékét 3n sósav-oldat hozzáadásával 2,5-re állítjuk be, és az elkülönülő olajos anyagot etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist szintén jól kirázzuk etilacatáttal. Az egyesített etilacetátos oldatokat vízzel mossuk, és a mosófolyadékot etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 6,53 g szirupszerű anyagot kapunk, amely 3-acetoximetil-7/3- cianometil-tioacetamido -la- metoxi-cef-3-em4-karbonsav. Tulajdonságai megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
