173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
11 173651 12 MMR-spektrum (deuterokloroform). ő-értékek (ppm): 8,47 (szingulett, -CH=N- csoport); 7,61 (szingulett, benzolgyűrű hidrogénatomjai); 5,60 (széles, hidroxil-csoport); 4,98 (szingulett, 6-oshelyzetű hidrogénatom); 4.42 (szingulett, 3-ashelyzetű -CH2 - csoport); 3,80(szingulett, ^N—CH3 csoport); 3,48(szingulett, metoxi-csoport); 3.4 körül (kettős dublett, 2-es helyzetű hidrogénatomok); 1,35 (szingulett, tercier-butil-csoport). Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: szilikagél réteg, a futtató oldószer kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegye. Rf-érték: 0,72. * D. példa 7/3 -(4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino). -7a- metoxi -3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav-diizopropil-ammóniumsó 16,5 g 7/3-amino-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsavat 250 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 4,545 g diizopropil-amint adunk és a reakcióelegyet 15 percig keverte tjük, majd 14,1 g 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzaldehidet és 60 ml kloroformot adunk hozzá és akevertetést további 2 órán át folytatjuk. Ezután 30 g vízmentes magnéziumszulfátot adunk a reakcióelegyhez és további 5 órán át kevertetjük. A reakacióelegyet szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson 100 ml körüli térfogatra pároljuk be. A kapott tömény oldatot -15 °C-ra hűtjük, majd 10 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk hozzá 50 ml metanolban oldva, cseppenként. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 10 percig kevertetjük -15 °C-on. Ezután 3,1 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezolt adunkhozzá és jeges hűtés közben a reakcióelegyet további 10 percig kevertetjük. Végül 11,8 ml diizopropil-amint és 400 ml benzolt adunk hozzá és kétszer mossuk vízzel. A mosófolyadékokat 100 ml benzollal extraháljuk és az extraktumokat egyesítjük a kimosott benzolos oldattal. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 150 ml térfogatra betöményítjük. Az oldatot 500 ml n-hexánba öntjük és a kiváló csapadékot szűrjük. 19,1 gsárgaport kapunk, amely 7/3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -7a- metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-ticmetil ) -cef-3-em-4-karbonsav-diizopropil-ammóniumsó. Ultraibolya-spektrum (tetrahidrofurán): X : 287 nm. MMR-spektrum (deuterokloroform): ő-értékek (ppm): 8.54 (szingulett, -CH=N—csoport); 7,70 (szingulett, benzolgyűrű hidrogénatomjai); 5,66 (széles, hidroxil-csoport); 5.05 (szingulett, 6-oshelyzetű hidrogénatom); 4,50 (szingulett, 3-as helyzetű —CH2 — csoport); 3,85 (szingulett, ^N—CH3 csoport);’ 3.54 (szingulett, metoxi-csoport); 3,63 és 3,36 (kettős dublett, 2-es helyzetű hidrogénatomok); 1.43 (szingulett, tercier-butil-csoport). E. példa 7/3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino)-7a- metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav-trimetil-benzil-ammóniumsó 984 mg 7-amino-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsavat adunk 8 ml metanol és 13 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés és jéghűtés közben, majd a kapott oldathoz Triton B (trimetil-benzil-ammóniumhidroxid kereskedelmi neve) metanollal készült 40 %-os oldatának 1,36 ml-ét adjuk. Hagyjuk, hogy az elegy magától szobahőmérsékletre melegedjen, és ekkor homogén oldattá válik. 712 mg4-hidroxi-3,5- -di-tercier-butil-benzaldehidet és 2 g vízmentes kalciumszulfátot adunk az oldathoz, és egy éjszakán át kevergetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványbama, porszerű anyag formájában 7/3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -3- -l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav-trimetil-benzil-ammóniumsót kapunk. 2,17 g 7/3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav-trimetil-benzil-ammóniumsót 13 ml metanol és 13 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és az oldatot metanolos szárazjeges fürdőben kevertetés közben lehűtjük. A lehűtött oldathoz 42 mg oldott fémlitiumot tartalmazó 4 ml metanolt adunk, majd pedig 2 ml diklóretánban oldott 780 mg tercier-butil-hipokloridot csepegtetünk hozzá. A kevertetést 35 percig folytatjuk hűtés közben, majd az oldat térfogatát körülbelül 5 ml-re csökkentjük szobahőmérsékleten végzett vákuumbepárlással. A maradékhoz 50 ml kloroformot adunk, a kloroformos oldatot négyszer mossuk vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és a térfogatát körülbelül 5 ml-re csökkentjük. A maradékhoz ciklohexánt adunk, majd a ciklohexános oldatot szárazra pároljuk. 1,5 g halványsárga port kapunk, amely 7/3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil- benzilidénamino) 7a-metoxi-3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav-trimetil-benzil- ammóniumsó. Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: szilikagél réteg, a futtató oldószer kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegye. Rf = 0,53. 1. példa 3- Acetoximetil-7/3-cianometil-tioacetamido -7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (3. vegyület) A B. példában leírt módszerrel előállított 520 mg 3-acetoximetil -7/3- (4-hidroxi-3,5-diizopropil-benzilidénamino) -7a- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-litiumsót 4 ml metanolban oldunk, és az oldathoz kevertetés és sós jéggel történő hűtés közben 185 mg Girard T reagenst adunk. A reakcióelegyet további 10 percig kevertetjük hűtés közben, majd egymás után cseppenként hozzáadjuk 450 mg N,N-dietil-anilin 1 ml metanollal és 320 mg cianometil-tioacetil-klorid 1 ml diklóretánnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük és közben sós jéggel hűtjük. Ezután 20 ml 0,2 n sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez, 2-3 percig kevertetjük és etilacetáttal extraháljuk. Az exptraktumot vízzel mossuk, és az extraktumban jelenlevő savas anyagot olyan módon különítjük el, hogy háromszor kirázzuk 10 %-os vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal. A vizes fázist kétszer mossuk etilacetáttal, majd pedig a pH-értékét 10 %-os vizes sósav segítségével 2,0-ra állítjuk be. A kapott oldatot ismét kirázzuk etilacetáttal, az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot ciklohexánnal és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
