173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 173651 10 tatjuk, majd az elegyet szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó kristályos anyaghoz izopropanolt adunk és szűréssel elkülönítjük. 45,03 g 3-acetoximetil-7(3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -cef-3-em-4-karbonsav-diciklohexil-ammóniumsó t kapunk. 13,4 g 3-acetoximetil-7j3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -cef-3-em-4-karbonsav-diciklohexil- ammóniumsót 200 ml metanolban oldunk és az oldatot -15 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz cseppenként, körülbelül 5 perc alatt hozzáadjuk 4,74 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 40 ml metanollal készült oldatát. A kevertetést további 10 percig folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten, majd pedig 1 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezolt adunk a reakcióelegyhez, amelyet további 10 percig keverte tünk 0 °C-on. A reakcióelegyhez 5,60 ml trietil-amint adunk és a térfogatát vákuumbepárlással körülbelül 50 ml-re csökkentjük, majd 300-400 ml kloroformot adunk hozzá, háromszor mossuk ugyanilyen mennyiségű vízzel és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot bepároljuk, a maradékhoz n-hexánt adunk és akiváló csapadékot szüljük. 13,03 g 3-acetoximetil-7|3- (4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -7a- metoxi-cef-3-em-4-karvonsav-diciklohexil-ammóniumsót kapunk sárga por alakjában. Kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosítva, a tiszta só 139-141 °C-on olvad. Ultraibolya-spektrum (tetrahidrofurán): ^max : 283 nm. MMR-spektrum (deuterokloroform): 5-értékek (ppm): 8,38 (szingulett, —CH=N-csoport); 7,57 (szingulett, benzolgyűrű hidrogénatomjai); 5,52 (széles, hidroxil-csoport); 4,96 (szingulett, 6-os helyzetű hidrogénatom); 4,87 (szingulett, 3-as helyzetű —CH2 — csoport); 3,47 (szingulett, metoxi-csoport); 3,23 (kettős dublett, 2-es helyzetű hidrogénatomok); 1,92 (szingulett, CH3 CO-csoport); 1,40 (szingulett, tercier-butil-csoport). Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: szilikagél réteg, a futtató oldószer kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegye. Rf-érték: 0,74. ElemanalízisaCsgHsvNjOvS.l^CóH^képlet alapján: számított : C: 66,29 %, H: 8,68 %, N: 5,66 %,S: 4,31%; talált: C:66,12 %, H: 8,64 %, N: 5,70 %, S: 4,20 %. B, példa 3- Acetoximetil -7(3- (4-hidroxi-3,5-diizqpropil-benzilidénamino) -la -metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-litiumsó 544 mg 3-acetoximetil -7j3- amino-cef-3-em-4-karbonsavat 8 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 14 mg litium 2 ml metanollal készített oldatát, majd pedig 412mg4-hidroxi-3,5-diizopropil-benzaldehid 5 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 930 mg 3-acetoximetil -Iß- (4-hidroxi-3,5-düzopropil-benzilidénamino) -cef-3-em-4-karbonsav-litiumsót kapunk sárgásbarna por alakjában. 467 mg fenti litiumsót 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —40 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 7 mg férnlitiumot 3 ml metanolban oldva, majd pedig 130 mg tercier-butil-hipokloritot. A reakcióelegyet 40 percig kevertetjük hűtés közben, majd pedig csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3-acetoximetil-7/3- (4-hidroxi-3,5-diizopropil-benzilidénamino)-7 a-metoxi-cef-3 -em-4-karbonsav-litiumsót kapunk MMR-spektrum (deuterodimetilszulfoxid/deuterokloroform): 5-értékek (ppm): 8,48 (szingulett, —CH=N— csoport); 7,55 (szingulett, benzolgyűrű hidrogénatomok); 5,08 (szingulett, 6-oshelyzetű hidrogénatom); 5,03 (széles szingulett, 3-as helyzetű —CH2 — csoport): 3,57 (szingulett, metoxi-csoport); 3.05— 3,65 (multiplett, 2-es helyzetű hidrogénatomok és az izopropil-csoportok 2-es helyzetű hidrogénatomjai); 2,07 (szingulett, CH3 CO-csoport); 1,27 (dublett, az izopropil-csoportok 1-es és 3-as helyzetű hidrogénatomjai). Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: szilikagél réteg, a futtató oldószer kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegye. Rf-érték:0,44. C. példa 7(3-(4-Hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino> -7a-metoxi-3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3- -em4-karvonsav-diciklohexil-ammóniumsó 3,284 g 7ß-amino-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsavat 60 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 1,81 g diciklohexil-amint adunk és a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 2,40 g 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzaldehidet, 20 ml kloroformot és 5 g 3A típusú molekulaszitát adunk az elegyhez és a kevertetést további 5 órán át folytajuk. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és izopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegy ével extraháljuk, az extraktumot vákuumban bepároljuk és a maradékot nagy feleslegben vett izoproril-éterrel hígítjuk, a kivált csapadékot szüljük. 7,04 g 7)3-(4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino) -3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karvonsav-diciklohexil-ammómiumsót kapunk. A fenti vegyület 1,45 g-nyi mennyiségét 20 ml metanolban oldjuk, az oldatot -15 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 475 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4- -benzokinon 4 ml metanollal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig kevertetjük — 15 °C-on, majd pedig hozzáadunk 100 mg 2.6- di-tercier-butil-p-krezolt, és a kevertetést további 10 percig folytatjuk 0 °C-on. Ezután 0,56 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez, amelynek a térfogatát vákuumban történő bepárlással körülbelül 10 ml-re csökkentjük. A maradékot 50 ml kloroformmal hígítjuk, négyszer mossuk azonos térfogatú vízzel, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kloroform és dietil-éter 3:7 térfogatarányú elegyével extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és nagy feleslegben n-hexánt adunk a maradékhoz. A kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük. 926 mg Iß - (4-hidroxi-3,5-di-tercierbutil- benzilidénamino )-7a-metoxi-3-( 1-metil-lH-tetrazol -5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav-diciklohexilammóniumot kapunk sárga por alakjában. Ultraibolya-spektrum (tetrahidrofurán): A : 285 nm. ax 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
