173651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális új 7béta-amino-7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

8

173651

7

15. 7ß-Izoxazol-3-il-oxiacetamido -7a- metoxi-3-(l-metü-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav.

16. 70-Izoxazol-3-il-tioacetamido -7a- metoxi-3- (1- -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav.

17. 7 a -M etoxi-7/3-metil-szulfonil-ace tamido-3- (1- -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil) -cef-3-em4-karbonsav.

18. 7a-Metoxi-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometü) Iß. propargil-tioacetamido-cef-3-em4-karbonsav. t

19. 7 a -Metoxi- 3-( l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) -Iß- szidnon-3-il-acetamido-cef-3-em4-karbonsav.

A felsorolt vegyületekre a következőkben a fenti sorszámok alapján utalunk. A találmány szerinti eljárással előállított fenti vegyületek közül különösen a 3, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18. és 19. számú rendelkezik kiemelkedő antibakteriális hatással. Az (I) általános képletű vegyületek széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek, és különösen jó antibakteriális

hatásuk van mind Gram-pozitív, mind pedig Gram-negatív organizmusokkal szemben, összehasonlítva más 7a-metoxi-cefalosporin-származékokkal. Az (I) általános képletű vegyületek sói szintén hasonlóan kiváló 5 antibakteriális hatásúak.

Néhány (I) általános képletű 7a-metoxi-cefalosporin esetében meghatároztuk a minimális gátló koncentrációt (mikrogramm/ml), és az eredményeket az I. táblázatban tüntettük fel. Az eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek sokféle patogén mikroorganizmussal szemben kitűnő antibakteriális hatásúak. A vizsgálathoz alkalmazott mikroorganizmusokat a táblázatban a következőképpen jelöljük :

IA Staphylococcus aureus 209 P IB Staphylococcus aureus ILA Escherichia coli NIHJ IIB Escherichia coli 609 III Shigella flexneri Komagome IVA Klebsiella pneumoniae 806 IVB Klebsiella pneumoniae 846

V Proteus vulgaris

VI Salmonella enteritidis Gartner

10

15

20

I. táblázat

Vegyület

száma

Mikroorganizmus

IA

IB

HA

IIB

III

IVA

IVB

V

VI

1.

0,4

0,8

6,2

6,2

6,2

6,2

>200

3,1

1,5

3.

0,2

0,8

1,5

1,5

3,1

1,5

>400

6,2

0,8

7.

0,2

0,8

3,1

6,2

6,2

3,1

>400

3,1

1,5

8.

1.5

6,2

6,2

12,5

12,5

12 5

>200

12,5

6,2

9.

0,4

0,4

3,1

3,1

1,5

3,1

>200

1,5

0,8

10.

1,5

3,1

1,5

1,5

3,1

1,5

200

6,2

0,8

11.

0,4

0,8

1,5

3,1

1,5

1,5

400

0,8

0,4

12.

0,2

0,8

0,8

0,8

0,8

0,8

>200

1,5

0,2

13.

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

>400

6,2

0,8

14.

0,8

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

200

3,1

0,8

15.

0,2

0,8

3,1

3,1

3,1

3,1

>400

6,2

1,5

16.

0,2

0,8

3,1

3,1

3,1

6,2

>400

3,1

0,8

17.

0,8

3,1

1,5

1,5

1,5

0,8

400

12,5

0,4

18.

0,2

0,8

3,1

3,1

3,1

3,1

400

3,1

0,8

19.

0,8

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

>200

6,2

0,8

Fertőzések keletkezésére az (I) általános képletű 50 7a-metoxi-cefalosporin-vegyületeket az antibiotikumok alkalmazásánál önmagában ismert módon célszerűen orálisan vagy parenterálisan adjuk be. A vegyületekét előnyösen tablettává, kapszulává injektálható folyadékká vagy szuszpenzióvá alakítjuk. A gyógyszer- 55 formák közül általában a tablettákat és az injektálható folyadékokat részesítjük előnyben. A vegyületeket különösen előnyösen injekció formájában adjuk be. Az (I) általános képletű 7a-metoxi-cefalosporin-vegyületek napi dózisa természetesen függ a beteg korától, állapo- 60 tától és testsúlyától. A vegyületeket azonban általában felnőtteknek napi 250—3000 mg közötti osztott dózisban adagoljuk, rendszerint naponta három vagy négy részletben. Szükség esetén napi 3000 mg feletti mennyiség is beadható.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, számmal jelzett példák segítségével részletesen ismertetjük. Ezt

megelőzően a (II) általános képletű kiindulási 7/3-benzilidénamino-7a- metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származékok előállítását írjuk le a betűvel jelzett példákban.

A. példa

3 - Acetoximetil-7ß-(4- hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzilidénamino)-7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-diciklohexil-ammóniumsó

29,2 g 3-acetoximetil-70-maino-cef-3-em4-karbonsavat 600 ml metanolban szuszpendálunk és 18,1 g diciklohexil-amint adunk a létrejövő szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, és a kapott, félig átlátszó oldathoz 24,0 g 4-hidroxi-3,5-di -tercier-butil-benzaldehidet adunk,és a reak- 65 cioelegyet további 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután 50 g 3A típusú molekulaszitát adunk a reakcióelegyhez és a keverést további 5 órán át foly4