173641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prazosin-hidrokloridok előállítására
5 173641 6 két 1860025 jelzésű, Perkin-Elmer-féle sajtóiéba helyeztük és vákuumban egy percen át 1020 atm nyomással sajtoltuk. A prazosin-hidroklorid különböző módosulatainak megkülönböztetésére felhasználható jellegzetes infravörös abszorpciós sávokat az alábbi I. táblázatban soroljuk fel. I. táblázat Prazosin-HCl módosulatai Jellegzetes sávok cm'1 fi Megjegyzés a-795 12,6 éles ß-770 13 éles 7- * 770, 743 13,13,4 dublett hidrátok 1260 7,95 éles 755 13,3 széles 1000 10 dublett anhidrát 1260 7,95 éles 755 13,3 1005 9,95 triplett * A monohidrát (4,1 % H20), dihidrát (7,9 % H20) és polihidrát infravörös spektruma azonos volt. Ha az a-, ß- és 7-polimorf módosulatok mintáit vízzel diktáljuk, minden esetben azt találjuk, hogy a keletkező termék infravörös spektruma azonos a prazosin-hidroklorid-hidrátokéval. Röntgen diffraktometria Röntgen diffrakciós felvételeket készítettünk nikkellel szűrt réz anódú sugárforrással és szcintillációs számláló detektorral felszerelt Siemens diffraktométeren. A sugár intenzitását a 2 © szög függvényében percenként 1° pásztázó sebességgel vettük fel. Az egyes vizsgált prazosin-hidroklorid módosulatok jellegzetes diffraktogramjai a 4. ábrán láthatók. Az egyes módosulatok megkülönböztetésére használható csúcsokat (2 0°-ban kifejezve) az alábbi II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat Prazosin-HCl Jellegzetes csúcsok, 2 0° a-23°-nál centrált 1:3:3:1 kvartett: éles sávok 9,3 és 27,5°-nál ßéles sávok 11,3 22,5 és 23,6°-nál 7-polihidrát/dihidrát * sáv csoportok 10,5, 16,7 és 24,8°-nál éles sávok 8,05 és 12,2°-nál; dublett 25,2°-nál monohidrát éles sávok 10,5, 12,0 és 16,9° -nál; dublettek 24,5 és 26,5°-nál anhidrát nem különbözik jelentősen a monohidrátétól metanolát éles sávok 10,5, 17,3, 23,9 és 25,5°-nál * A körülbelül 15 % vizet tartalmazó polihidrát diffraktogramja nem különbözik jelentősen a dihidrátétól. Ez arra mutat, hogy 1 molekula prazosin-hidrokloridhoz csak 2 molekula viz kapcsolódik ténylegesen a kristályrácsban, a polihidrátban levő fennmaradó víz szabad intersticiális víz. A röntgen-diffraktogramok továbbá a prazosin-hidroklorid a-, ß-, 7- és anhidrát módosulatai közötti különbségeket igazolják. A röntgen analízis és a nedvességtartalom meghatározás szintén egy módja a különböző hidrátok jellemzésének. Differenciál pásztázó kalorimetria (DSC) 1-2 mg-os mintákat analizáltunk Mettler DTA 2000 termo-analizátoron 50 mikrovolt vagy 100 mikrovolt tartományban, percenként 5° fűtési sebességgel. A kapott eredményeket az alábbi III. és IV. táblázatban adjuk meg. III. táblázat Prazosin-hidroklorid különböző módosulatai mintáinak DSC adatai (fűtési sebesség: 5°C/perc, minták behelyezése körülbelül 40°C-on) a-módosulat egyszerű endoterm 279°C-on; 7-mó dósul at részben felbontott endoterm dublett 270°C-on (közepes) és 278°C-on (erős); polihidrát széles endoterm körülbelül 60-160°C-ig, csúcs 110°C-on, gyenge endoterm 183°C-on, közepes exoterm 195°C-on, erős endoterm 265°C-on; metanolát széles endoterm 137°C-on, éles közepes endoterm 167°C-on és éles erős endoterm 278°C-on. IV. táblázat Prazosin-hidroklorid kristályos polimorf módosulatai mintáinak DSC adatai (fűtési sebesség: 5°C/perc, minták behelyezése körülbelül 250°C-on) a-módosulat felbontatlan endoterm dublett 263°C-on, (3-módosulat részben felbontott endoterm dublett 263°C-on (erős) és 263,5°C-on (közepes), 7-módosulat részben felbontott endoterm dublett 261,5°C-on (erős) és 262,5°C-on (közepes) A differenciál pásztázó kalorimetriás adatok értelmezését a megolvadáskor történő bomlás nehezíti. Differenciál pásztázó kalometriával nem figyeltünk meg polimorf átalakulásra utaló jelet, ez arra mutat, hogy a polimorf módosulatok oldószer-indukáltak és átalakulási pontjaik bomlási hőmérsékleteiknél magasabbak. Bár az egyes prazosin-hidroklorid módosulatok differenciál pásztázó kalometriával mérhető viselkedése egyedi, az egyes módosulatok jellemzői a kísérleti körülményektől nagyon függnek. A készülék paramétereinek a különböző beállításai tapasztalataink szerint képesek arra, hogy az adott polimorf módosulat vagy szolvát esetében különböző DSC felvételeket indukáljanak. így például azt találtuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
