173641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prazosin-hidrokloridok előállítására
7 173641 8 hogy a prazosin-hidroklorid 7-módosulatának dublett felvétele változik a fűtési sebességnek, kiindulási hőmérsékletnek, és a minta méretének a függvényében. „ , A metanolt csak körülbelül 130 és 140°C közötti hőmérsékleten, jóval a 65°C-os forráspont felett távolíthatjuk el. Ez arra mutat, hogy ebben a szolvátban erősek a kötéserők a metanol és a prazosin-hidroklorid között. Ezzel ellentétben a polihidrát a szabad víz forráspontjának közelében levő hőmérsékleteken gyorsan vizet veszít, ez azt jelzi, hogy a jelenlevő víznek legalább egy része kötetlen és a dihidrát rácson belül csak intersticiális helyzetet foglal el. Higroszkóposság Minthogy a nedvesség felvétel befolyásolja a gyógyszer integritását, összehasonlítottuk a prazosin-hidroklorid a-, (3- és 7-kristályos polimorf módosulatainak relatív higroszkóposságát. Az egyes polimorf módosulatok mintáit nyitott főzőpohárba helyeztük és 37°C hőmérsékletű és 75 % relatív nedvességtartalmú kamrában tartottuk. Időnként mintát vettünk és Kari Fischer-módszerrel meghatároztuk a víztartalmukat. Az eredményeket az alábbi V. táblázatban adjuk meg. V. táblázat 37°C-on 75 % relatív nedvességtartalom mellett tárolt minták víztartalma Tárolási idő Víztartalom, súly% prazosin-hidroklorid (nap) a-módosulat (3-módosulat 7-módosulat 5 0,32 0,59 0,16 12 0,85 1,18 4,61 25 1,18 4,66 9,47 34 1,54 6,06 9,05 A fenti adatokból kitűnik, hogy a prazosin-hidroklorid a-módosulata viszonylag nem higroszkópos, ha a ß- és 7-módosulathoz viszonyítjuk. A prazosin-hidroklorid 7-módosulata mintájának kálium-bromidban felvett infravörös spektrumában az ilyen tárolás után tapasztalható változások megerősítik a hidrát képződést. Kezdetben 13,7 % vizet tartalmazó prazosin-hidroklorid-polihidrát mintákat tároltunk 37°C hőmérsékleten, 75 % relatív nedvességtartalom mellett. 10 és 23 nap múlva a víztartalom 13,2, illetve 13,4% volt. Egy, kezdetben 13,5 % vizet tartalmazó mintát szobahőmérsékleten tároltunk 20% relatív nedvességtartalom mellett, azt találtuk, hogy 18 nap múlva 13,0% és 35 nap múlva 13,1 % vizet tartalmazott. Mikroszkópos vizsgálatok A prazosin-hidroklorid a-módosulatát és metanolátját fénymikroszkóppal, 200-szoros nagyításban vizsgálva azt találtuk, hogy azok pálcikaszerű kristályokból állnak, és a kristályok a metanolát esetében sokkal nagyobb méretűek. A (3-módosulat sötétszínű, monoklin kristályokból, míg a 7-módosulat és a polihidrát tűszerű kristályokból áll. Ha a prazosin-hidroklorid a-, (3- és 7-módosulatait tartalmazó 3 mikroszkóp tárgylemezre 1-1 csepp vizet cseppentünk, éles tűszerű hidrát kristályok alakulnak ki és ezek összekapcsolódva látványos, szőrszerű szálas megjelenésűek, ez a folyékony kristályos fázisra jellemző. Ez összhangban van az a-, (3- és 7-polimorf módosulatok infravörös spektrumában a prazosin-hidroklorid hidrátjainak a spektrumához 5 viszonyítva tapasztalható, fentiekben említett változással, ami akkor megy végbe, ha az egyes polimorf módosulatokat vízzel trituráljuk. Stabilitási vizsgálatok A stabilitási vizsgálatokat a prazosin-hidroklorid 10 a-, (3-, 7-módosulatának és polihidrátjának ádagmintáján végeztük. A mintákat 50°C hőmérsékletű kemencébe, más részüket 25°C-on, a napfény hatásának kitéve tároltuk. Az összes mintát tiszta üvegben tartottuk. 6 hét, 15 majd 12 hét múlva megvizsgáltuk, hogy van-e kémiai változás. Azt találtuk, hogy az összes minta kémiai stabilitása jó. Azon a polihidrát mintán, amelyet napsütés hatásának tettük ki, fény hatására végbemenő bizonyos mértékű lebonúást figyeltünk meg, a 20 minta színe fehérből 6 hét múlva sárgás rózsaszínre és 12 hét múlva narancs színre változott. A prazosin-hidroklorid egyéb, napfény hatásának kitett módosulatai stabilisak voltak a kísérleti periódus alatt. Amikor a prazosin-hidrokloríd-polihidrát mintáit 25 bamaszínű üvegben tároltuk 25°C-on, napfény hatásának kitéve, 12 hét múlva sem volt látható változás. Oldódási vizsgálatok Az elporított hatóanyag vízben való oldódásának sebességét úgy vizsgáltuk, hogy 100 ml térfogatú 30 lombikban levő 50 ml vízhez 100 mg finom port adtunk. A lezárt lombikot 25°C hőmérsékletű vízfürdőben ráztuk csuklós működésű rázógépen. Bizonyos időközökben mintát vettünk, 0,45 nyj. pórusméretű Millipore szűrőn megszűrtük, majd 35 Beckman Acta III típusú spektrofotométeren elemeztük. A prazosin-hidroklorid Beer-törvénynek megfelelő mérési pontjainak 246 és 330 nm-en mért szintjeinek különbségét használtuk fel a por oldhatóságának a kiszámításához. Az 5. ábra a prazosin-hidroklorid 40 a-, (3-, 7-módosulatának, metanolátjának és polihidrátjának por oldékonysági felvétele. Míg a polihidrá, adatai a kísérlet 4 napja alatt változatlanok, a prazosin-hidroklorid egyéb alakjai kezdetben jobban oldódnak, majd az oldhatóság fokozatosan csökken a 45 polihidrát oldhatóságának az eléréséig. A 6. ábra a fentiekben leírt módon mért por oldhatósági adatok eredményeit foglalja össze, az eltérés az, hogy minden vizsgálathoz 200 mg oldandó anyagot és 50 ml mesterséges gyomomedvet (USP 50 minőség, SGJ) használtunk. A prazosin-hidroklorid a-módosulata a legnagyobb oldhatóságot körülbelül 5 perc alatt érte el, az oldhatóság fokozatosan csökkent a kísérlet folyamán és végül elérte a polihidrátét. A polihidrát szintén elérte néhány perc alatt a maximá- 55 fis oldhatóságát, azonban sokkal alacsonyabb szinten és ez a szint állandó maradt a kísérlet folyamán. Hamlin és munkatársainak módszerével (J. Pharm. Sei., 51., 432.(1962.) megvizsgáltuk sajtolt tabletták oldékonyságát is. 300 mg elporított mintát 2 percen 60 át kerek tablettává sajtoltuk síma felületen 204 at nyomással, 11 mm átmérőjű tabletta-prést használva. A sajtolt tablettát tartalmazó prés nyitott végét lezártuk, műanyag tartóba helyeztük, majd az egészet egy olyan edénybe tettük, amelyet 1000 ml 37°C 85 hőmérsékletű vízzel töltöttünk meg. Az edényben levő, teflon keverő keverési sebességét percenként 150 fordulaton tartottuk. Az oldatot folyamatosan,
