173617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta ergozin előállítására ergotoxin alkaloidák előállításakor kapott, ergotamint is tartalmazó alkaloid-keverék melléktermékből
3 173617 4 Az olvadáspont 222 eC (bomlás közben), a fajlagos optikai fogatóképesség [ú]q0 = —181 (c = 1,0 kloroformban) és az IV spektrumok összevetése is azt mutatta, hogy az anyagot tiszta formában állítottuk elő, melyet a farmakológiái kutatáshoz is felhasználhatunk. A kapott ergozint a szokásos módon átalakíthatjuk fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókká. Az ergozin maga nagyon nehezen oldható, ezért gyógyszerkészítményekhez nem alkalmazható. A fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói azonban jól oldódnak. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással kapott ergozin metánszulfonát sójának toxikológiai és farmakológiai tulajdonságait részletezzük: 1. Akut toxicitás A letális dózist (DLS0) Litchfield J. T. és Wilcoxon F. J. Pharmacol, exp. Theor. 96, 99 (1949) és Kärber G., Arch. exp. Path. Pharmakol. 162, 480 (1931) módszerével határoztuk meg egéren és patkányon. A következő táblázatban néhány más anyarozs-alkaloiddal összehasonlított eredményt adunk meg. dl, q egér i.p. (18-24 g) mg/kg patkány i.p. (200-260 g) ergotamin-metánszulfonát 203TM 201xx ergotoxin-metánszulfonát 193x 475xx ergokrisztin-metánszulfonát 238x több mint 500 ergozin-metánszulfonát 162x kb.400 x Litchfield és Wilcoxon 301 Kärber 2. Az artériális vérnyomásra gyakorolt hatás Az ergozin-metánszulfonát artériális vérnyomásra gyakorolt hatását 180—240 g súlyú uretán narkózisban levő patkányokon analizáltuk. Artéria carotis comm un isba kanült vezetünk be és a vérnyomást transzduktor segítségével dinografon regisztráltuk. 0,02 mg/kg-ig terjedő intravénásán beadott dózissal maximum 15%-kal csökkent a közepes artériális vérnyomás ergozin-metánszulfonát hatására. A csökkenés legalább egy óra hosszat tartott. 0,05-0,15 mg/kg ergozin-metánszulfonát először kb. 25%-os medium artériális vérnyomás csökkenést eredményezett, majd legfeljebb 40%-kal emelkedett a vérnyomás. 0,15 mg/kg feletti ergozin-metánszulfonát dózis az artériális vérnyomást mintegy 40%-kal növelte. Az artériális vérnyomás csökkenése centrális eredetű, mivel a spinális állaton valamennyi dózis csak artériális vérnyomás emelkedést eredményezett. Mindegyik dózist bradikardia kísérte. A Carotis communis artéria elzáródása következtében bekövetkező hipertenzív reflex nem változott vagy csak részben csökkent. 3. Szívre gyakorolt hatás Tengerimalac izolált szívén [módosított Langendorff készítmény, Zalar et al., Boll. Chim. Pharm. 114, 146 (1975)] a 0,001-0,002 mg/g dózisban beadagolt ergozin-metánszulfonát 30%-kal növelte az összehúzódás amplitúdóit, 20%-kal csökkentette a szívfrekvenciát és kb. 10%-kal csökkentette a koszorúér edényeken keresztül történő áramlást, ugyanakkor az EKG-ben nem mutatkozott változás. 0,005-0,025 mg/g dózisban' a kontroll értékkel összevetve először több mint 100%-kal növelte a szív összehúzódási amplitúdóját, majd legfeljebb 30%-kal csökkentette, a szívfrekvencia kb. 40%-os csökkenését és a koszorúér edényeken történő áramlás mintegy 50%-os csökkenését idézte elő. Az EKG-ben is tapasztalható volt változás (csökkentett nyomás). Ha még nagyobb dózisban alkalmazzuk az ergozin-metánszulfonátot, az EKG-ben a szívizomzavar jelei mutatkoznak. 5. Antiadrenalin hatás a) Adrenalin letális dózisa elleni védőhatás 180-240 g súlyú patkányokon vizsgáltuk az antiadrenalin hatást, a patkányoknak az adrenalin intravénásán történő beinjekciózása előtt 70-90 perccel 1 mg/kg dózisban ergozin-metánszulfonátot adtunk be per os, ez a dózis megfelel LD9 5-nek. Néhány más anyarozs alkaloiddal történő összehasonlítás során a következő táblázat szerinti eredményeket kaptuk: IDS0 mg/kg ergotamin-metánszulfonát 30,0 ergokrisztin-metánszulfonát 20,0X ergozin-metánszulfonát 6,5X x Kärber [Arch. exp. Path. Pharmacol. 162 , 480 (1931)]. b) A 2. pontban leírt módszerrel végzett artériális vérnyomás kísérletek patkányon azt mutatták, hogy az ergozin-metánszulfonát már 0,02 mg/kg dózisban intravénás adagolás esetén csökkentette az adrenalin vagy angiotenzin intravénás beadása révén kiváltott vérnyomás fokozó reakciót. c) Az antiadrenalin hatást izolált vas deferensen Leach G. D. H., J. Pharm. Pharmacol. 8, 501 (1956) módszere alapján vizsgáltuk. Az ergozin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
