173617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta ergozin előállítására ergotoxin alkaloidák előállításakor kapott, ergotamint is tartalmazó alkaloid-keverék melléktermékből
5 173617 6-metánszulfonát megakadályozta az adrenalinnal vagy a noradrenalinnal kiváltott összehúzódást. Az antagonizmus fokát a Schild H. 0., Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947) szerinti pA2 meghatározási módszerrel határoztuk meg. Ha az agonista adrenalin, akkor a pA2 érték az ergozin-metánszulfonát esetében 7,66 és ha az agonista noradrenalin, akkor ez az érték 7,87. Ez azt jelenti, hogy ergozin-metánszulfonát mint antagonista 1,4xlO-8 g/ml, illetve 8,4 x 10‘9 g/ml koncentrációban való jelenléte esetében az agonista (adrenalin vagy noradrenalin) kétszer olyan dózisával váltható ki ugyanolyan reakció a szervben, mint amikor az ergozin-metánszulfonát nincs jelen. Néhány más anyarozs alkaloiddal való összevetésben a következő eredményeket kaptuk: Antagonista Agonista pA2 dihidroergotoxin-metánszulfonát adrenalin 7,82 dihidroergokrisztin-metánszulfonát adrenalin 7,42 ergozin-metánszulfonát adrenalin 7,66 ergozin-metánszulfonát noradrenalin 7,87 d) Tengerimalac izolált szívével végzett kísérletekben [módosított Langendorff készítmény, Zalar et al., Boll. Chim. Pharm. 114, 146 (1975)] lassú infúzióval adagoltuk az ergozin-metánszulfonátot 0,0025-0,005 mg/g dózisban és a 0,00005-0,0001 mg/g dózisban adagolt noradrenalin és izoprenalin inotrop hatását csökkentette. Az ugyanilyen dózisban adagolt ergozin-metánszulfonát ugyanakkor nem hatott a noradrenalin és az izoprenalin kronotrop hatására. 5. A hörgők tónusára gyakorolt hatás Ezt a hatást Konzett és Rössler, Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71 (1940) módszere szerint vizsgáltuk uretán narkózisban levő tengerimalacon. Intravénásán injektált ergozin-metánszulfonát hörgőgörcsöt okozott (ED50=0,13 mg/kg), amely több mint 60 percig tartott. 0,1 mg/kg dózisban intravénásán beadott methiszergid-bimaleát megszünteti az 1 mg/kg dózisban intravénásán beadagolt ergozin-metánízulfonáttal okozott hörgőgörcsöt. 0,03—1,0 rng/kg dózisban intravénásán beadagolt ergozin-metánszulfonát megszünteti a 0,005-0,06 mg/kg dózisban intravénásán beadagolt szerotoninnal kiváltott hörgőgörcsöt. A leírt kísérletben az ergozin-metánszulfonát elfoglalja a szerotonin receptorait és maga hörgpgörcsöt okoz, azonban az antiszerotonin anyag, a methiszergid-bimaleát megakadályozza az ergozin-metánszulfonát spazmogén hatását. Az eredményeket összehasonlítottuk az ergotamin-metánszulfonát hatásával. Intravénás injekció után az ergotamin is hörgőgörcsöt vált ki (ED50= 0,14 mg/kg) és nem különbözik jelentősen az ergozin-metánszulfonáttól (ED50= 0,13 mg/kg). Ha előzetesen beinjekciózunk 0,1 mg/kg methiszer- 5 gid-bimaleátot, ez esetben is megszünteti az ergotamin-metánszulfonáttal kiváltott hörgőgörcsöt. 6; Az. er8ozin-metánszulfonát antiszerotonin hatását kimutattuk úgy is, hogy mennyire gátolja a 10 spinális patkányoknál a szerotonin vérnyomásfokozó hatását. 0,005—0,15 mg/kg dózisban az ergozin-metánszulfonát megakadályozta az artériális vérnyomás emelkedését vagy nagyobb dózisokban a hatás megfordulását idézte elő, azaz 0,075- 15 -0,115 mg/kg dózisban intravénásán beadagolt szerotonin alkalmazása után csökkentette a vérnyomást. A leírt farmakológiai tulajdonságok alapján azt 20 találtuk, hogy az ergozin a-adrenerg receptorokon katecholaminoknál agonistaként és szerotonin D-receptorokon szerotoninnál agonistaként viselkedik és azáltal, hogy részleges agonistaként megköt a szerotonin receptorain, simaizom tónust 25 növelő anyagként is hat, valamint a szívben pozitív inotrop hatást vált ki. Fenti tulajdonságok alapján az ergozint migrén ellen lehet használni a gyógyászatban. 30 Az ergozin fiziológiailag elfogadható savaddíciós só formájában enterális és parenterális úton is alkalmazható mint gyógyszer. A gyógyászati készítmények előállításakor szerves és szervetlen 35 segédanyagokat is adhatunk a hatóanyaghoz. A tabletta és drazsé előállításakor például laktózt, keményítőt, talkumot, sztear in savat stb. adhatunk hozzá segédanyagként. Oldatok és emulzió előállításakor vizet, alkoholokat, glicerint, növényi 40 olajokat stb. alkalmazhatunk. Kúpok esetében a segédanyag lehet például természetes vagy keményített olaj és viasz. A készítmények tartalmazhatnak még megfelelő konzerválószert, stabilizálót, oldószert és nedvesítőszert, édesítő és színezőanyagot. Az ergozint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sója formájában 1—10rpg/70kg napi dózisban alkalmazzuk előnyösen. A találmány részleteit a következő nem-korlátozó jellegű 1. példával szemléltetjük: 1. példa 4 g ergotoxin alkaloid keverék mellékterméket, amely 2,6 g alkaloid keveréket, nevezetesen 85% ergozint, 4,5% ergotamint, 3,8% ergokornint és ergokriptint, 2,2% ergozinint, 4% ergotaminint és 0,5% ergokorninint és ergikriptinint tartalmaz, feloldunk 20 ml 98:2 térfogatarányú 1,2-diklóretán-butanol elegyben. Az alkaloidok oldatát 40 mm átmérőjű 30-szoros mennyiségű bázikus alumíniumoxidot [Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság, Il-es aktivitású (Brockmann)] tartalrmzó üvegoszlopra visszük. 12-Diklóretán és 3
