173606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamid-származékok előállítására
5 173606 6 mangenáttal vagy hidrogénperoxiddal. (Részleteket lásd a 166 708 számú magyar szabadalmi leírás 16. példájában.) f) eljárás változat: A X általános képletű benzolszulfonil-karbamid-származékok - ahol R4 és Y jelentése a megadott — acilezését a XV általános képletü sav - ahol R, R1, R2, R3 jelentése a megadott - valamely reakcióképes származékával végezzük. Ilyen reakcióképes származék előnyösen a savhaiogenid vagy valamely vegyes anhidrid. A g), illetve h) eljárásváltozatok részleteit illetően lásd a 166 708 számú magyar szabadalmi leírás 10., 12. illetve 11. példáit. A találmány szerinti eljárásváltozatokban a reakció körülményeit széles határok között változtathatjuk és az adott körülményekhez hangolhatjuk. így például végezhetjük az egyes reakciókat oldószerek jelenlétében vagy azok nélkül, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten. A kiindulási anyagok jellegétől függően előfordulhat, hogy az egyik vagy másik ismertetett eljárásváltozat nem alkalmas, vagy csak csekély kitermeléssel szolgáltatja a kívánt benzolszuifonil-karbamid-végterinéket. Ilyen esetben a szakembernek nem okoz nehézséget, hogy a kívánt terméket egy másik ismertetett eljárásváltozattal állítsa elő. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származékok vércukorszint-csökkentő hatását oly módon állapítjuk meg, hogy a találmány szerinti szabad vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas sóit 10 mg|tetsúly kg mennyiségben adagoljuk a szokásosan etetett házinyulaknak, majd ismert módon meghatározzuk a vércukor mennyiségét a Hagedorn-Jensen módszerrel, vagy pedig a megliatározást hosszabb időn át autoanalizátorral végezzük. Az acil-csoporton amido-csoportot tartalmazó acilaminoalkilbenzolszulfonil-karbanüdok ugyan már ismertek (2 230 543 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat), de ezeknek a vegyületeknek nem olyan erős és hosszantartó a vércukorszint-csökkentő hatásuk, mint a találmány szerinti vegyületeké. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származékokból vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas sóiból a diabetes mellitus kezelésére célszerűen orálisan adagolható vércukorszint-csökkentő hatású készítményeket készítünk. E célra vagy a szabad vegyületeket vagy azok sóit használjuk, illetve a szabad vegyületekhez valamely sóképző anyagot alkalmazunk, például alkálikus szereket, mint alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat. Gyógyászati készítményekként elsősorban tablettákat alkalmazunk, amelyek a találmány szerinti vegyületeken kívül még tartalmaznak szokásos hordozó- és segédanyagokat, például talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot. A gyógyszerkészítményt, amelynek hatóanyaga a találmány szerinti benzoiszulfonil-karbamid-származék, például valamely tablettát vagy port - adalékanyagokkal vagy azok nélkül - célszerűen alkalmas adagolási formába hozzuk. Az adagot úgy választjuk meg, hogy figyelembe vesszük az alkalmazott benzolszulfonil-karbamid-származék hatékonyságát és az elérni kívánt hatást. Az egységnyi adag előnyösen 1-100 mg, célszerűen 5—20 mg hatóanyagot tartalmaz, de alkalmazhatunk az említett határok alá és fölé eső értékeket is. Az adagokat adott esetben eloszthatjuk több részre, vagy sokszorosát is alkalmazhatjuk. A diabetes mellitus kezelésére alkalmazhatjuk a találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származékokat egyedül vagy más orálisan adagolható antidiabetikumokkal kombinálva is. A kombinációhoz nemcsak vércukorszint-csökkentő szuifonil-karbamidokat használhatunk, hanem eltérő kémiai szerkezetű vegyületeket is, például biguanidokat, különösen a feniletil-biguanidot vagy a dimetil-biguanidot. Az alábbi példák a számos eljárásváltozat közül néhányat mutatnak be, amelyekkel előállíthatjuk a találmány szerinti benzolszuífonilkarbamid-származékokat. A példák azonban nem jelentenek semmiféle korlátozást. 1. példa N-[4-(0-/l ,2-Dihidro-l -metil-2-oxo-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N’-ciklohexil-karbamid 2$ g 4-(jS-/l ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-nikotinsavamido/-eíil)-benzolszulfonamidot (Op.: 235-237°C, előállítható 4-(0-aminoetil)-benzolszuífonarnid és az l,2-dihidro-l-meti]-2-oxo-nikotinsav valamely vegyes anhidridjének reakciójával, hígított acetonban) 100 ml aceton és 100 ml dioxán eíegyében 2,5 g elporított káliumkarbonáttal keverés és visszafolyatás közben 3 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyhez ezután 1,4 g ciklohexilizocianátot adunk és a reakcióelegyet a forrás hőmérsékletén még 8 órán keresztül keverjük. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk, az oldhatatlan részt leszűrjük, a szűrletet meg savanyítjuk és a kapott terméket leszívatjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 210-212°C. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: N-[4-(ß-/l ,2-dihidro-l -metil-2-oxo-nikotinsavamido/-etil)-benzolszu!fonil]-N ’-(4-metilciklohexil)-karbamid. Op.: 225-227°C, vizes etanolból átkristályosítva. N-[4-(/5-/l ,2-dihidro-l -metil-2-oxo-nikotinsavamidoí etil)-benzolszu)fonil]N’-izobutil-karbamid. Op: 220 -222 °C, etanolból átkristályosítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
