173597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3 173597 4 ponensek ugyanis csak bizonyos típusú molekulákkal, funkciós csoportokkal képesek kémiai reakcióba lépni, ezáltal a retardálási eljárás csupán a hatóanyagok jól körülhatárolható csoportjára alkalmazható. A 3. típusú megoldások alkalmazhatósága a legszélesebb körű. Az ilyen módszerrel készített gyógyszerkészítmények azonban hatóanyagleadásukat illetően viszonylag nagyfokú szórást mutatnak. A készítmények hatóanyagleadására jelentős befolyással vannak a készítés körülményei, a technológiai állandók. A szervezet egyéni, az átlagostól eltérő viselkedése (például különböző kóros esetekben) ugyancsak befolyással van a gyógyszerből történő hat óanyag-reszorpcióra. Az orálisan alkalmazott depot készítmények, tabletták, kapszulák, porok, emulziók, szuszpenziók az elhúzódó hatású gyógyszerek önálló, speciális szempontok szerint előállított csoportját képviselik. A szájon keresztül alkalmazott gyógyszerekkel szemben támasztott egyik követelmény (különösen gyermekgyógyászati felhasználás esetén), hogy lehetőleg mentesek legyenek a kellemetlen ízektől. Az ízfedés a gyermekgyógyászatban, illetve érzékeny felnőttek esetében a gyógyszer felhasználhatóságát döntő mértékben befolyásolja. Megoldása szerves részét képezi a gyógyszerformák kialakítását célzó kutatási folyamatnak. A találmány célja az eddig ismert módszerek hátrányainak kiküszöb ólésével olyan eljárás kidolgozása, mely egyszerű, könnyen kivitelezhető módon teszi lehetővé nyújtott hatású íztelen gyógyszerkészítmények előállítását. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha egy bázikus nitrogént tartalmazó farinakon valamely ásványi vagy szerves savval (például sósavval, kénsavval, vagy ecetsavval) képzett sóját vizes fázisban metakrilsav-tartalmú kopoiimer valamely vízben oldódó sójával (például nátrium- vagy kálium-sóval) reagáltatjuk, a kopoiimer karboxil-csoportjai a szabad gyógyszermolekulával olyan sókat képeznek, melyek felhasználhatók nyújtott hatású farmakonként. A reakció például primer amin esetben a következőképpen megy végbe: Re-€OOH + MeOH -> Re-COOMe + H20 * R-NH2 + HX-> [R-NH3]+X" Re-COOMe + [R-NH3]+ X"->- Re—COO"[R—NH3 ]*+ MeX ... I. Re—COOH = kopoiimer r-nh2 = gyógyszermolekula (szabad bázis) Me = alkáli fém (például Na, K stb.) X" = szervetlen vagy szerves anion (például Cl", CH3COO" stb.) Az így kialakított farmakon-sók vízben való oldékonysága eltérő. Ez az oldékonyság a szabad bázis vízoldékonysigától függ, de a kopoiimer reakcióba lépő karboxil-csoportjainak száma ugyancsak befolyással van a végtermék vízoldékonyságára. Megállapítottuk, hogy amennyiben a farmakon-molekula N-atomja bázicitásából következően képes sóképzésre, a reakció primer, szekunder, tercier, illetve gyűrűbezárt bázikus nitrogént tartalmazó gyógyszermolekulák esetén is csaknem sztöchiometrikusan végbemegy. A polimetakrilsav-polimetakrilsavészter előbbiek szerinti felhasználása retardhatású gyógyszerkészítmények előállítására a szakember számára meglepő és váratlan, mivel ezideig az ilyen típusú anyagost fümbevonásra (3 520 970 számú USA-beli szabadalmi leírás) por, vagy granulátum formájú beágyazásra (3 330 729, 3 689 634, 3 551 556 számú és 2 987 445 számú USA-beli szabadalmi leírás) használták, illetve adszorbensként (3 608 063 és 3 629 392 számú USA-beli szabadalmi leírás) alkalmazták anélkül, hogy a biológiailag hatékony komponens és a kopoiimer közötti kémiai kapcsolat kialakításának lehetőségét felismerték volna. A fentiek alapján a találmány eljárás bázikus nitrogént tartalmazó hatóanyagú, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására, metakrilsav-tartalmú kopoiimer felhasználásával, adott esetben közömbös, vízben nem oldódó gyógyszerészeti segédanyag, előnyösen keményítő vagy cellulóz jelenlétben. Az eljárás abban áll, hogy a sóképzésre alkalmas bázikus nitrogén-tartalmú farmakont ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk, az így kapott farmakon-sót a metakrilsav-metakrilsa vészt er vagy metakrilsav-akril savészt er vagy metakrilsav-metakrilsavészter- akrilsavészter kopoiimer vízben oldódó sójával, előnyösen nátrium vagy kálium sójával reagáltatjuk, és az így kapott terméket gyógyszerkészítmény formába hozzuk. A találmány egy előnyös foganatosítási módja szerint a kopoiimer és a farinakon reakciója úgy valósítható meg, hogy a kopoiimer Na+, K+ stb. sóját vízben oldjuk, és a gyógyszert«ázis sójának vizes oldatával keverés közben elegyítjük. A reakció terméke szűréssel különíthető el, és az így kapott termék 45-50 °C-on történő szárítással hidrogélből xerogéllé alakítható. A száraz xerogél aprítással további feldolgozásra alkalmas finom szemcsékké vagy porrá alakítható. A kopoiimer nátrium- illetve kálium-sójának előállítására célszerűen metakrilsav-metakrilsavészter-kopolimert, például Eudragit-L-jelzésű (előnyösen L-30-D, 1,-90, L-100) készítményeket (Röhrn Pharma, Darmstadt, NSZK) vagy metakrilsav-akrilsavészter-kopolimert, például MPM-05 jelzésű készítményt (Tanabe Seiyaku, Osaka, Japán) vagy metakrilsav-metakrilsa vészt er-akrilsa vészt er-kopolimert, például MPM-06 jelzésű készítményt (Tanabe Seiyaku. Osaka, Japán) használtunk, melyeket szilárd állapotban (por vagy granulátum), illetve vizes diszperzió (latex) formában reagáltatunk a lúg-oldattal- Természetesen felhasználható egyéb, más cégek által előállított, hasonló összetételű, szabad karboxil-csoportot tartalmazó kopolimer-típus is. Az esetleges aprítás megkönnyítése érdekében célszerű a reakciót úgy kivitelezni, hogy a reakcióelegybe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
