173597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
5 173597 6 10—15%-nyi vízben nem oldódó indifferens gyógyszersegédanyagot, például keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adunk, mielőtt a két reagáló komponenst elegyítenénk. Az alakos részecskék ezáltal egyenletes eloszlásban beépülnek a gél-szerkezetbe, megtörik annak struktúráját, és apríthatóságát nagymértékben megkönnyítik. Ugyanezt az eredményt kapjuk az előbbi segédanyagoknak a megszűrt hidrogélbe történő egyenletes inkorpálásával is. A találmány szerinti reakció szobahőmérsékleten rendkívül egyszerű körülmények között kivitelezhető. Az elegyítést követően megfelelő keverés mellett a reakció azonnal lezajlik. Nagyobb mennyiségű termék előállításakor célszerű a keverést az elegyítés után 1—1,5 óráig folytatni, majd a terméket ezt követően izolálni. A reakció alkalmazási lehetősége széleskörű, mivel az általában vízben rosszul oldódó gyógyszer - -bázisokból is előállítható a vegyidet vízoldékony sósavas, kénsavas, ecetsavas stb. sója, és így a kopolimer-gyógyszer-sók gazdaságos előállítása üzemi méretekben is biztosítható. Eljárásunkkal eddig ismeretlen, szerkezetileg jól definiálható kopolimer-farmakon-vegyületek állíthatók elő, melyekben a sav karboxilcsoportjai és a farmakon bázikus nitrogénjei közötti karboxilát-ammónium-só-kapcsolat jön létre. A karboxilát-ammónium szerkezet kialakulása infravörös színképekkel egyértelműen bizonyítható. A metakrilsav-metakrilsavészter-kopolimer és szerves bázisok közötti sóképződés létrejöttének kvalitatív igazolására infravörös spektroszkópiai módszer alkalmazható. E módszer mellett szól, hogy az IR-technikában az anyag feloldása nélkül (kálium-bromid pasztilla) végezhetők a vizsgálatok, tehát az oldás következtében fellépő disszociációval nem kell számolni. Vizsgálataink során elkészítettük a metakrilsav-metakrilsa vészt er kopolimer (1. ábra), a metakrilsav-akrilsavészter kopolimer (VII. ábra), a metakrilsav-akrilsavészter-metakrilsavészter kopolimer (X.ábra), továbbá minden anyagnál a sóképzéshez felhasznált szabad bázis, valamint a polimerekkel képezett sók IR-spektrumát. Az ilyen módon elkészített spektrumok közül a II. ábrán az Efedrin (béta-fenil-propanol-metilamin)-bázis, a III. ábrán az Efedrin-polimetakrilát-polimetakrilsa vészt er, a IV. ábrán a Doxepin [1 l-(3-dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-dibenzo(b,e)oxepinj-bázis, az V. ábrán a Doxepin-polimetakrilát-polimetakr ilsa vészt er, a VI. ábrán a Klórpromazin [10-(3’-dimetilarmro-propil)-2-klór-fentiazin]-bázis, a VIII. ábrán a Klórpromazin-polimetakriiát-polakrilsa vészt er, a IX. ábrán a Trimipramin [DL-(3’-dimet i 1 a m i n o -2 ’-metil-propii)-10,11 -dihidro-5H-dibenzo(b,f)-azepin]bázis, a XI. ábrán pedig a Trimipramin-polimetakrilát-poliakrilsavészter-polimetakril savészter IR-spektrumát mutatjuk be. A spektrumok értékelése a következő szempontok szerint történt: 1. A metakr ilsa v-metakr il sa vészt er-kopolimer spektrumában az észter és a karbonsav v C=0 sávja összeolvad (1730—1680 cm-1), miután a karbonsav karbonilcsoportja megszűnik és a keletkező karboxilátion sávjai máshol jelennek meg. 2. A karboxilátion t'aaCO^ sávja 1500-1600 cm-1 között jelentkezik. A metakrilsav-metakrilsavészter-kopolimernék ebben a tartományban nincs elnyelése. 3. Az efedrin intenzív és éles NH sávja sóképzéskor eltűnik, N+H2 sáv helyettesíti, amely kisebb frekvenciáknál lép fel. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei az alábbiak: a) A po limer-far makon-só a gyomor-béltraktusban komponenseire bomlik, és ezáltal sósavas-só vagy bázis formájában szabaddá válik az önálló farmakon molekula, amely akadálytalanul felszívódik. b) Az eljárással kapott sókarakterű vegyület biztosítja az eredeti farmakon megfelelő stabilitását. c) A felhasznált polimer fiziológiai szempontból teljesen indifferens, perorális felhasználása gyógyszerekben már hosszú évekre tekinthet vissza. Az idevonatkozó irodalom [H. P. Fiedler: Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. 202. oldal, Aulendorf, Württenberg (1971)] szerint a polimer nem tud felszívódni a gyomor-béltraktusban, és változatlanul ürül a széklettel. Metakrilsav-metakrilsavészter és/vagy akrilsavészter-származékként előnyösen alkalmazhatók a Rohm Pharma (Darmstadt, NSZK) által Eudragit néven, valamint Tanabe Seiyaku (Osaka, Japán) által MPM-jelzéssel forgalombahozott készítmények. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa Propoxifen-tartalmú retard kapszula előállítása 1000 g propoxifen-hidrokloridot (USP. XVIII) [ (+) -a -1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-bután-hidrokloridj 15 liter desztillált vízben oldunk. Ehhez az oldathoz — állandó keverés mellett - 240 g mikrokristályos cellulózt adunk, majd nátrium-polimetakrilát-polimetakrilsavészter kopolimer következő összetételű oldatát: Eudragit L 30 D 6% (s/s) vizes diszperzió 20 500 g 1 M nátriumhidroxid (vizes) oldat 2 250 ml A lúgoldatot és a látexet állandó keverés közben elegyítjük. A reakció során keletkező csapadékot egy óra elteltével vákuumban szűrjük és 3 x 500 ml desztillált vízzel mossuk. A terméket 24 árán át 50 °C hőmérsékleten - lehetőség szerint vákuumban - szárítjuk, majd alkalmas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
