173563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitroprazol-származékok előállítására
15 173563 16 ként 2-karbamoil-3-(l -metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsavat különíthetünk el. Dekaiboxilezés céljából ennek a terméknek 0,1 g-ját 1,5 órán át keverjük 1 ml piridinben 120°C fürdőhőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jéghideg, félig betöményített sósavat adunk hozzá, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,02 g 3-(l -metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsavainidot kapunk. A 3. példa szerinti módon előállított anyag egy próbájával végzett keverékolvadáspont nem mutat depressziót. A kiindulási anyagként alkalmazott 1-metil-3- -nitro-pirazol-4-aldehidet az alábbi módon állítjuk elő. 0,97 g 3-(5)-amino-4-metil-pirazolt [C.A., 59., 5147. (1963)] feloldunk 8,8 ml 35%-os bórfluor hidrogénsavban és 10 ml vízben. Ezt az oldatot 5°C hőmérsékletű olyan oldatba öntjük, amely 50 ml vízben 10 g nátriumnitritet, valamint lg rézport tartalmaz. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és a maradékot etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, leszűrjük és újra bepároljuk. így 0,35 g (28%) félig kristályos 3-(5)-nitro-4-metil-pirazolt kapunk. Ennek a vegyületnek 1,4 g-ját 4,5 órán át forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 11,4 ml etilénglikoldimetiléterben 1,8 ml metiljodiddal és 1,6 g káliumkarbonáttal. Ezután lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, egymást követően káliumkarbonát-oldattal, nátriumtioszulfát-oldattal és végül vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 1,15 g (74%) félig kristályos 1,4-dimetil-3-nitro-pirazolt kapunk. Ezt a terméket 25 ml, azonos súlyrész ecetsavból és ecetsavanhidridből álló elegyben oldjuk fel. Ezután hozzácsepegtetünk 1 ,9 ml tömény kénsavat, és részletekben hozzáadunk 2,2 g krómtrioxidot. A reakcióelegyet szükség esetén hűtjük, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40°C fölé. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 50°C hőmérsékleten. majd jégre öntjük, pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxioldattal 7,5-8-ra beállítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum megszárítása és bepárlása után 0,8 g (38%) olajszerű 1-metil-3 - -nitro-pirazol-4-aldehiddiacetát marad vissza, amelyet 1 órán át keverünk 50°C hőmérsékleten 8 ml 6 n sósav-oldattal. Lehűlés után etilacetáttal extraháljuk, megszárítjuk és bepároljuk. így 0,45 g (93%) 1 -metil-3-nitro-pirazol-4-aldehidet kapunk, amely azonos az 1. példában leírt termékkel. 18. példa 3-(l -Metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrünitril A) változat 3,38 g 3-(l -metil-3 -nitro-4-pirazolil)-akrilsavamidot 2 órán át keverünk 125°C hőmérsékleten 8,5 nü foszforoxikloridban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, lehűtjük, a maradékot jéghideg, vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, így 2,85 g nyers 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazDlil)-akrilnitrilt kapunk. Metanol és dioxán elegyéből szén hozzáadásával végzett átkristályosítás után 1,45 g (48%) tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 146-148°C. B) változat lg l-metil-3-nitro-pirazol-4-aldehidet és 0,66g ciánecetsavat 1 órán át keverünk 70°C hőmérsékleten 2 ml piridin és 0,06 ml piperidin elegyében. Ezután lehűtjük, majd megsavanyítjuk a reakcióelegyet, leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott anyag 0,1 g-ját 2,5 órán át melegítjük 1 ml piridinben 120°C fürdőhőmérsékleten, eközben végbemegy a dekarboxileződés. Ezt követően jéghideg, félig betöményített sósavat adunk a reakcióelegyhez, és etilacetáttal extraháljuk, így 0,03 g 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilnitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 146-148°C. Az A) változat szerinti módon készített termék egy próbájával vizsgált keverékolvadáspont nem mutat depressziót. 19. példa 3-(l -metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsavamid A 18. példa B) változata szerinti módon előállított 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilnitril 0,1 g-ját feloldjuk 1 ml tömény kénsavban, és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután éjszakán át állni hagyjuk, majd jeget adunk hozzá, és a kivált kristályos terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,08 g (73%) 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsavamidot kapunk. A 3. példa szerinti termék egy próbájával készített keverékolvadáspont nem mutat depressziót. 20. példa 3-(l -metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-nátriumsó 197 mg, 1. példa szerinti módon előállított 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsavat híg nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, a tiszta oldatot szárazra bepároljuk és a maradékot izopropanollal eldörzsöljük. Ezután a terméket leszűrjük és éterrel mossuk, így 170 mg 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)akrilsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 306°C (felhabzás közben). A találmány szerinti vegyületek antimikrobiális aktivitását számos, jellemző vegyülettel végzett vizsgálat során igazoltuk. A vizsgálatok egyik sorozatában minden vegyületre nézve meghatároztuk az abszolút bakteriosztatikus minimális koncentrációt és azt mikrogramm /milliliter-ben fejeztük ki. Az I. táblázat valamennyi vizsgált vegyületre nézve tartalmazza a maximális hígítás mértékét, amely hígítás mellett a vizsgált vegyület még 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
