173560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrahidroizokinolin-származékok előállítására
7 173560 8 a ketonok, így az aceton és az alkoholok, így az etanol. Kívánt esetben a (VIII) általános képletű vegy aletet az éterezési reakció előtt, vagy a reakcióval egyidejűleg in situ alakíthatjuk fene látta valamely bázissal, például náíriumhidriddel. Az éterezést bármilyen nem-szélsőséges hőmérsékleten kivitelezhetjük, azonban a reakció rövid idő alatt lejátszódik, ha magasabb hőmérsékletet alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0—180 C° között, előnyösen 50—120 Cc között lehet. A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű vegyületek demeíilezésével állíthatjuk elő, ahol R;, R3, R« és Rs jelentése a fenti. A demetilezést valamely erős savval, például hidrogénbromiddal végezhetjük. A (IX) általános képletű vegyületeket a későbbiekben ismertetett módszer alkalmazásával nyerhetjük. b) A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint az R2 helyében (2) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyülj előállítására, ahol R!, R3, R4, R5, R6 és R-7 jelentése a fenti, R„ jelentése hidrogénatom, valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, és Y és O együttesen O képletű csoportot képez, egy RÓR7NH / \-CH2-CH-CH2 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R6 és R7 jelentése a fenti. A (X) általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő 7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származék és epibrómhidrin reakciójával állíthatjuk elő. A b) eljárásváltozatnál a reakcióhőmérséklet bármilyen nem-szélsőséges érték lehet, például 0 C° és 180 C° között, általában azonban környezeti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióhőmérséklet különösen előnyösen 12-100 Ce-Reakcióközegként általában szerves oldószert, például etanoit, étert stb. használunk Egyes (II) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomer formájában is előállíthatok, például úgy, hogy valamely (IX) általános képletű kiindulási vegyületet rezolválunk, majd pedig a rezolváit vegyületet a fentebb ismertetett találmány szerinti eljárásváltozattal (II) általános képletű termékké alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületet úgy rezolválhatjuk, hogy valamely, az R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R3 és R5 jelentése a fenti, optikailag aktív sawaJ, például (+)- vagy (-)-borkősawal vagy (+)- vagy (-)-dibenzoiI-borkősawal reagáltatunk, és a kapott optikailag aktív sót bázissal a (IX) általános képletű vegyidet optikailag aktív izomerjeivé alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyidet és az optikailag aktív sav reakcióját általában vizes vagy szerves oldószerben végezzük, például kis szénatomszámú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, nem-szélsőséges hőmérsékleten, például —10 C° és 100 C° között, előnyösen környezeti hőmérsékleten. Az optikailag aktív sóból az optikailag aktív (IX) általános képletű vegyületet általában szervetlen bázis, így egy karbonát vagy hidroxid célszerűen vizes oldatával szabadíthatjuk fel, nem-szélsőséges hőmérsékleten, például környezeti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületek R4, R6 és R7 szubszíituense önmagában ismert módon más R,, R6 és R7 szubsztituenssé alakítható. így az R7 helyében benzü-csoportot tartalmazó (II) általános képietű vegyületet, ahol Rj, R2, R?, R*, R5, Re, Rs, R9 és R10 jelentése a fenti, katalitikus hidrogénezéssel debenzilezhetjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A kiindulási vegyületek előállítása: Az ismertetett reakciókat az A, B és C reakcióvázlat szemlélteti. 1 a) 2 -Szub sztituált-7-metoxi-2,3-dihidro-4- -(lH)-izokinolin előállítása /az A) reakcióvázlat (1) vegyülete/ A vegyületeket G. Grethe, H.C. Lee, M. Uskokvic és A. Brossi módszerével állítjuk elő, J. Org. Chem., 33, 491 (1968). lb) 7-Metoxi-?.-metil4-(4-trifluormetii-fenü)-i,2,3,4-tetrahidro-4-izokinolinol előállítása /az A) reakciovázlat (2) vegyülete, ahol R = Me, R1 = 4-CF3Ph/ 6,46 g 2-metü-7-metoxi-2,3-dihidro-4-(lH)-izokinoiin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk nitrogén atmoszférában 15,0 g 4-bróm-benzotrifluoridból és 28,5 ml 2,4 N n-butil-lítiumból előállított 4-trifíuormetü-fenil-lítium száraz tetrahidrofurános oldatához -70 C°-on. Az adagolás után az oldatot felmelegítjük szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át keverjük. Cseppenként hozzáadunk 50 ml vizet, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes fázist éterrel kirázzuk, és az egyesített éíeres extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot, amely a cim szerinti vegyület, további tisztítás nélkül használjuk fel a Következő reakciólépéshez. Hasonló módon állítjuk elő a további vegyületeket: 7 -metoxi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-izokinolinol 7-metoxi-2-meti!-4-(4-klár-fenil)-l ,2,3,4- -tetrahidro -4-izokinoiinol 7-metoxi-2-metil-4{3-trifluormetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- izokinolinol 7-metoxi-2-metü-4-(2-naftü)-l ,2,3,4- -tetrahidro -4-izokinolinol 7-metoxi-4-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4- -izDkinolinol 7-metoxi-2-benzil-4-fenU-l ,2,3,4- -tetrahidro-4-izokinolinol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
