173560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrahidroizokinolin-származékok előállítására
5 173560 6 I. Táblázat folytatása X Rl 4 Rl5 Br 2-nafíil-CH2N(CH3)2 Br 4-Cl-fenil-CH2N(CH3)2 Cl fenil-ch2nhch3 Br fenil (a)-CH2N(CH3)2 3r fenil (b)-CH2N(CH3)2 Br fenil OH 1 -CHCH2 N(CH3)2 (a) (b) vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatnál lassabban mozgó izomer (eluálószer benzin-éter elegy). vékony-rétegkromatogr áfiás vizsgálatnál gyorsabban mozgó izomer (eluálószer benzin-éter elegy). A negatív rotációjú 7-(dimetil-amino-etiloxi)-2-mctil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokino!in-dihidroklorid izomer 20 mg/kg dózisban 65%-os étvágycsökkentést adott, míg a megfelelő, pozitív rotációjú izomer ugyanebben a dózisban 13%-os étvágycsökkentést mutatott. Előnyös étvágycsökkentő natással tehát azok az izomerek rendelkeznek, amelyek ugyanolyan szte-Rí 6 R.7 Étvágycsökkenés % Dózis (mg/kg) ~ch3 H 76 25-ch3 H 81 24,2-ch3 H 65 20-ch3-ch3 41 25,4-ch3 ~ch3 14 25,4-ch3 H 54 26,2 reokémiájúak, mint a (—)-7-(dimetil-amino-etiloxi)-2-metil-4-fenil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin- dihidroklorid. A (II) általános képletű vegyületek kedélyallapotot befolyásoló aktivitását a rezerpin-gátlás vizsgálatával határoztuk meg. Ez a teszt azt mutatja, hogy a vegyületek milyen mértékben gátolják a rezerpinnel kiváltott hipotermiát egéren. , A II. táblázatban tüntetjük fel azokat a közelítő dózisokat mg/kg-ban, amelyekben a (II) általános képlet körébe tartozó (VHb) általános képletű vegyületek aktívak a rezerpin-gátlási teszten egéren. R17, Ri8> P-19 és X jelentését a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat A vegyületek aktivitása a rezerpin-gátlási teszten egéren KX R] 7 R1 8 Rí 9 Közelítő dózis (mg/kg) HC1 H H H 0,03 HC1 H H 3-CF3 1 (CH0HC02H)2 H Me H 1 HBi H H 4--Cl 0.1 HBr-CH3 (a) H H 0.1 Az 1,2,3,4-tetrahidro-2-rnetil-7-(2-dimetil-amino-etcxi)-4 fenil-izokinolin-hidroklorid orális LD50 értéke egéren közelítőleg 280 mg/kg, míg a 4-(3-trifluormetil-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro- 2-metil-7-(2-dimetil-amino-etoxi)-izokinolin-hidrokloridé *>■ 100 mg/kg. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket különböző eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő: 6: a) Az egyik eljárásváitozat szerint valamely (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R!, R3, R4 cs R5 jelentése a fenti, egy éterező szerrel, előnyösen valamely Hal-R2 általános képletű vegyülettel reagáltaiunk, ahol R: jelentése a fenti. Hal jelentése halogénatom. Az éterezési reakciót általában közömbös oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a toluol és xiiol, az éterek, így 'a dimetoxietán vagy a tetrahidrofurán, 3
