173557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-indazolkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmnyek előállítására

3

173557

4

esetben a kapott Ib általános képletű terméket - ahol Y, R, R1, R2, R2’ és R2” jelentése a jelen eljárásváltozatban megadottakkal azonos — utólagos hevítéssel izomerizáljuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá az I általános képletű vegyületeket tartalmazó központi idegrendszert befolyásoló, fájdalomcsillapító, gyuiladásgátló és lázcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítási eljárása. M

Ismeretes, hogy a 3-amino-indazolok a központi idegrendszert befolyásolják és mint ilyenek fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként alkalmazhatók (v.ö. 1 280 878 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratot). Ebben a közzétételi ' iratban főként az igen előnyös terápiás tulajdonságokkal rendelkező 3-amino-5-trifluor-metií-indazolt emelik ki, amely kémiailag a legközelebb álló és azonos hatású anyag.

A 3-amino-indazolok fő felhasználási területe a színezékkémia és többek között színezékek előállításánál mint kiindulási anyagok ismertek (v.ö.

1 149 839 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratot).

Azt találtuk, hegy a találmány szerint előállított ' la és Ib általános képletű izomer 3-amino-indazol-karbonsav-származékok - ahol Y, R, R1, R2, R2’ és R2 ” jelentése a fent megadott — a központi idegrendszert befolyásolják és különösen jó fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek.

Meglepő módon a találmány szerinti új 3-amino-indazol-karbonsav-származékok jobb elviselhet őség mellett lényegesen jobb fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásgátló (antiödémás) hatást ' fejtenek ki, mint a technika állásából ismert amino-indazolok, különösképpen a 3-amino-5-trifluormetil-indazol, amely a kémiailag legközelebb álló. azonos hatásirányú anyag. A találmány szerint előállított vegyületek ily módon tehát gazdagítják a gyógyszer-választ ékot.

A mellékelt A)—D) reakcióvázlatok az egyes, találmány szerint alkalmazható reakció-komponensek között lejátszódó reakciókat szemléltetik. Az E) reakciovázlat pedig az amino-csoport adott ; esetben fenti reakciókat követő bisz-metilezését szemlélteti

A találmány szerinti la vagy Ib általános képletű izomerek képződését a reakcióhőmérséklet megfelelő megválasztásával befolyásolhatjuk. Alacsonyabb hőmérsékleten főként a 2-helvzetben helyettesített Ib izomer alak képződik, míg magasabb hőmérsékleten főként az 1-helyzetben helyettesített la izomer alakot kapjuk. Az Ib izomereket utólagos melegítéssel la izomerekké " alakíthatjuk át (v.ö A és C reakcióvázlatokat).

A II általános képletű vegyületben R2, R2 ‘ és R2 ” előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haiogénatom, előnyösen klór- vagy brómatorn, arnino-, trifluormetil-, alkil-, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, aikoxi-karbonilamino-csoport, mi mellett az alkil- és alkoxi-csoportok I —4, előnyösen 1-2 szénatomosak.

Különösképpen fontosak azok a II általános képletű vegyületek, ahol R2, R2 ’ és R2 ” jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino-, trifluormetil- és alkoxi-karbonil-amino-csoport.

A kiindulási anyagként felhasznált II általános képletű tautomer 3-amino-indazolok ismert vegyületek vagy ismert eljárással előállíthatok [v.ö. J. Amer. chem. Soc. 65 (1943), 1804, J. chem. Soc. (London) 1959, 2363, Liebigs Ann. Chem. 716 (1968), 47].

Példaként említjük az alábbi vegyületeket:

3-amino-indazol, 3-amino-4-metil-indazol,

3-amino 5-izopropiI-indazol,

3-amino-6-n-butil-indazol,

3-amino-4,7 -bisz-metil-indazo],

3-amino-5,6-bisz-etil-indazol, 3-amino-5-etil-6-izopropil-indazol, 3-amino-6-metoxi-indazol,

3-amino-5-etoxi-indazoi,

3-amino-5,6-bisz-metoxi-indazol, 3-amino-4-metil-7-n-propoxi-indazol, 3,5-diamino-indazol,

3.5.7- trisz-arnino-indazol, 3-amino-5-metil-amino-indazol, 3-amino-5-íerc-butil-amino-indazol,

3-a mino-5 •dimetil-amino-indazol,

3-amino-4-klór-inda zol,

3-amino-5-klór-indazol,

3-a mino-6-klór-indazol,

3-amino-5-brcm-indazol,

3-a mino-6-fluor-indazol,

3-amino-4,7-diklór-indazol,

3-a mino-4-metil-6-klór-indazol,

3-ainino-4-etil-5 -br óm-indazol,

3-amino-4-etoxi-6-klór-indazol,

3-amino-4-trifluor metil-indazol, 3-amino-5-trif]uormet!l-inclazol, 3-amino-6-trifluormetil-indazol,

3-a mino-7 -trifluor met il-inda zol,

3-amino-5-trifluormetil-6-etil-indazol,

3-amino-5-metoxi-6-trifluorir.etil-indazol,

2.7- diamino-5 -trifluormetil-indazol,

3-amino-5-trifluoi metil-7-n-butil-amino-mdazol,

3-amino-5-etpxi-karbonil-indazol,

3-amino-5-r.-butoxi-karbonil-indazol,

3-formil-amino-indazol,

3-metil-amino-indazoI,

3-dimeti)-amino-indazol,

3-formil-amino-5-etil-indazol,

3-dimetil-amino-6-etoxi-indazol,

3-dirnetil-amino-5,6-bisz-metoxi-indazol, 3-meíil-arriinc-5-amino-indazol,

3-dimetil-amino-6-klór-indazol, 3-formil-amino-5-trifluormctil-indazol.

A kiindulási anyagként felhasznált III általános képletű szénsav-származékok, ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő:

a) Piroszénsav-észterek: piroszénsav-metil-észter, piroszénsa v-etil-észter, piroszénsav-propil-észter,

pircszénsav-izopropil-észter, piroszénsav-butil-észter [v.ö. Liebigs ^in. Chem 624 30-36, (1959)].