173553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkánsav-fenilalkilészterek előállítására
0 173553 3 stb. felhasználásával optikailag aktív antipódjaikra rezol válhat ók. A találmány szerint előállított vegyületek közül például az alábbiakat említjük meg név szerint: 2-amino-propionsav-l-(4-klór-feniI)-2-metil-2-propüészter (GEA 654), 2-amino-propionsav-l-(p-tolil)-2-metil-2- -propilészter (GEA 937), 2 -a minő - pro p io nsa v-1 -( 3 -ki ór -fe n ii)-2 -met il -2-propilészter (GEA 935), 2-amino-propionsav-l-(3,4-diklór-fenil)-2-metil-2-propilészter (GEA 699), 2-amino-propionsav-l-(4-bróm-fenil)-2-metil-2-propilészter (GEA 917), 2-amino-propionsav-l-fenil-2-metil-2- -propilészter (GEA 916), 2-dimetilamino-propionsav-l-(4-klór-fenil)-2-metil-2-propilészter (GEA 953). A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek, és X halogénatomoi vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A II általános képletű vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű alkoholt — R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy V általános képletű vegyülettel - X a fenti jelentésű és Y brómatom - reagáltatunk. A reakciót iners szerves oldószerben ismert módon, előnyösen légköri vagy ennél nagyobb nyomáson, —10 és +100 C° között, célszerűen 0 és 30 C° között hajtjuk végre. A találmány szerint előállított vegyületeket terápiás célokra alkalmazhatjuk mint a (+) és (-)-alakok racém keverékeit, amelyeket a szintézis során általában előállítunk. A vegyületek ismert módszerekkel megfelelő, optikailag aktív izomerjeikre rezolválhatók. Ezek az izomerek gyógyászati célokra ugyancsak felhasználhatók. Kívánt esetben az optikailag aktív izomerek közvetlen szintézissel is előállíthatok. A találmány szerint előllított új vegyületek a klinikai gyakorlatban általában orálisan, rektálisan vagy injekcióban alkalmazhatók, a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós só, például hidroklorid, hidrobromid, laktát, acetát, foszfát, szulfát, szulfamát, citrát, tartarát vagy oxalátstb. alakjában, a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal tartalmazó készítmények formájában. A gyógyszerkészítmények hordozóanyaga lehet szilárd, félig szilárd, folyékony hígítóanyag, vagy kapszula. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása ugyancsak a találmány körébe tartozik. Az irgekciós készítmények rendszerint 0,5—20 súly%, és az orális készítmények általában 2-50 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek dózis egységeit tartalmazó, orális beadásra alkalmas készítmények előállítása céljából a megfelelő vegyületet keverjük a szilárd por alakú hordozóval, ami lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, így burgonyakeményítő, gabonakeményítő vagy amilopektin, cellulózszármazékok, továbbá kötőanyagokkal, így zselatinnal vagy polivinilpirrolidonnal és valamely sikosító anyaggal, így magnéziumsztearáttai, kalciumsztearáttal, polietilénglikol-viaszokkal és hasonlókkal, és a keverékeket tablettákká préseljük. Ha a bevonattal ellátott tablettákat kívánunk előállítani, akkor a fenti magokat tömény cukoroldattal vonjuk be, amely például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot és hasonlókat tartalmazhat. A tablettákat bevonhatjuk könnyen illő szerves oldószerben, vagy ilyen oldószerek keverékeiben oldott lakkal is. Abból a célból, hogy a különböző hatóanyagokat, vagy a hatóanyagok különböző mennyiségeit tartalmazó tablettákat könnyen meg tudjuk különböztetni, a bevonatokhoz színezékeket adhatunk. Lágy zselatinkapszulák (gyöngy alakú zárt kapszulák) előállítása céljából, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak, vagy más hasonló zárt kapszulák előállítása céljából a hatóanyagokat növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hat óanyag-granulátumot szilárd por alakú hordozóval kombinálva tartalmazhatják, ami lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő (például burgonyakeményítő, gabonakeményítő vagy amilopektin), cellulózszármazékok vagy zselatin. Rektális alkalmazásra megfelelő dózisegységek elkészíthetők kúpok alakjában, amelyek a hatóanyagot semleges zsír-alapanyagban tartalmazzák, vagy rektális zselatinkapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. Orális alkalmazásra megfelelő készítmények a szirupok vagy szuszpenziók, így kb. 0,2-20, súly% hatóanyagot tartalmazó oldatok, amelyek még cukrot és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keverékét tartalmazzák. Adott esetben a folyékony készítmények színezőanyagokatízanyagokat, szacharint és sűrítőszerként karboximetilcellulózt tartalmazhatnak. Parenterális injekciókhoz alkalmas oldatok a hatóanyagok gyógyászatilag elfogadható vízoldható sóinak előnyösen kb. 0,5—10 súly%-os vizes oldatai. Ezek az oldatok tartalmazhatnak stabilizátorokat és/vagy puffereket is, és az oldatok célszerűen különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákba vannak töltve. Terápiás kezelésre a találmány szerinti vegyületek napi dózisa 100-500 mg orális alkalmazásnál és 20-100 mg parenterális beadásnál. A találmány szerint előállított vegyületek közül kiemeljük a 2-amino-propionsav-l-(4-klór-fenil)-2- -metil-2-propilésztert. A vegyületet előnyösen sósavas sója alakjában állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületekhez szükséges kiindulási anyagok előállítását az 1-4. példák szemléltetik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
