173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
5 173540 6 alkalmazunk, reakcióközegként célszerűen dimetil■formamidot vagy hexametilfoszforamidot használhatunk. A reakció a —20C°-tól +50C°-ig terjedő hőmérséklet-tartományban könnyen végrehajtható, előnyösen azonban szobahőmérsékleten (körülbelül 25 C°-on) dolgozunk. Ha reagensként (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, a kondenzáció lezajlása után a reakcióelegyet hidrolízisnek vetjük alá. Hidrolizálószerként például hideg, híg ásványi savakat használhatunk. A találmány szerinti eljárás első lépésében védett prosztaglandin-F-származékokat (azaz a D gyűrű helyén (a) vagy (b) képletű csoportot tartalmazó termékeket kapunk. Az így kapott termék védőcsoportját (védőcsoportjait) önmagában ismert módon, például híg ecetsavval, vizes citromsav-oldattal vagy tetrahidrofurán jelenlétében vizes foszfor sav-oldattal végzett hidrolízissel hasíthatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek D gyűrűjét a szintézis tetszés szerinti lépésében más D gyűrűvé alakíthatjuk. A D gyűrű átalakítását önmagában ismert redukciós, oxidációs és/vagy vízelvonási módszerekkel végezzük. A prosztaglandin-E-származékokat (D= (c) vagy (d) képletű csoport) például a következőképpen állíthatjuk ele: A prosztaglandin-E-származékok előállításmódja attól függően változik, hogy a (II) és (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek reakciójában kapott védett prosztaglandin-F-vegyület milyen csoportot tartalmaz Rt szubsztituensként. Amenynyiben a védett prosztaglandin-F-származék Rí szubsztituensként metil-csoportot tartalmaz, a megfelelő prosztaglandin-E-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási anyagot a 9-es helyzetben oxidáljuk, majd a védőcsoportokat lehasítjuk. A reakcióban szokásos oxidálószereket használhatunk fel. Különösen előnyös oxidálószernek bizonyult a Jones-reagens (krómsav-kénsav elegy, J. Chem. Soc. 1946, 39). Az oxidálószert a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben használjuk fel. A reakciót célszerűen acetonos közegben hajtjuk végre. A reakciót alacsony hőmérsékleten, azaz legföljebb 0 C°-on, célszerűen 0 C° és —50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Oxidálószerként továbbá előnyösen alkalmazhatunk Collins-reagenst [krómtrioxid-piridin elegy, Tetrahedron Letters 3363 (1968)]. Ebben az esetben reakcióközegként célszerűen diklórmetánt alkalmazunk. A reakciót 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0—30 C°-on hajtjuk végre. Az oxidáció gyorsan lezajlik, és általában körülbelül 5-20 perc alatt véget ér. A fenti reakcióban oxidálószerként továbbá a következő reagenseket is felhasználhatjuk: Celite hordozóanyagra felvitt ezüstkarbonát [Chem. Commun. 1102 (1969)], krómtrioxid-piridin elegyek [J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953) és Tetrahedron 18, 1351 (1962)], terc-butü-kromát - piridin elegy [Biochem. J. 84, 195 (1962)], kéntrioxid-piridín-dinietilszulfoxid elegyek [J. Am. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)], és diciklohexil-karbodiimid-dimetilszulfoxid elegyek [J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)]. Az oxidáció lezajlása után a védőcsoportot (védőcsoportokat) ismert módon, például híg ecetsavas kezeléssel lehasítjuk. Ekkor a megfelelő 5-oxa-prosztaglandin-E-vegyületekhez jutunk. Ha a kiindulási anyagként felhasznált védett prosztaglandin-F-vegyületben Rí metil-cso porttól eltérő alkil-csoportot jelent, e vegyületet lúgos hidrolízisnek vagy elszappanosításnak vetjük alá, majd a védett prosztaglandin-F-vegyületet a szabad sav formájában különítjük el. Az így kapott szabad savat ezután a fentiek szerint oxidáljuk, majd a kapott termék védőcsoportját (védőcsoportjait) lehasítjuk. Ekkor a prosztaglandin-E vegyületeket szabad sav formájában (Rj = hidrogén) kapjuk. Eljárhatunk úgy is, hegy a szabad sav formájában elkülönített védett prosztaglandin-F-vegyületet először ismert módon, például diazoalkános kezeléssel a megfelelő észterré alakítjuk, majd az így kapott észtert oxidáljuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű prosztaglandin-E-vegyületeket (D = (c) vagy (d) képletű csoport) a 9-es helyzetű karbonil-csoport redukciójával a megfelelő prosztaglandin-F-vegyületekké (D = (a) vagy (b) képletű csoport) alakíthatjuk. A redukciót az ismert prosztánsav-származékok karbonil-csoportjainak redukálására alkalmas módszerekkel hajthatjuk végre [Arkiv Kérni 19, 563 (1963), Acta Chem, Scand. 16, 969 (1969), 1 097 533 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás]. Redukálószerként minden olyan anyagot felhasználhatunk, amely sem a szén-szén kettős kötésekkel, sem az észter-csoportokkal nem lép reakcióba. Redukálószerként előnyösen lítium-(tri-terc-butoxi)-alumínium-hidridet, fém-bórhidrideket (célszerűen nátrium-, kálium- vagy cink-bórhidridet), valamint fém-trialkoxi-bórhidrideket (például nátriuip-trimetoxi-bórhidridet) alkalmazhatunk. A hidroxil-vegyületeket a- és /3-izomerek elegyei formájában kapjuk, az izomereket ismert módon [lásd például Arkiv Kérni 19, 563 (1963), Acta Chem, Scand. 16, 969 (1969), J. Bioi. Chem. 240, 457 (1965), J. Lipid Research 5, 117 (1964)j különíthetjük el egymástól. Igen előnyös elkülönítési módszernek bizonyult az oszlopkromatográfia, a normál és inverz megosztásos kromatográfia, a preparatív vékonyrétegkromatográfia, és az ellenáramú megosztás. Az (I) általános képletű 5-oxa-prosztaglandin-A-vegyületeket (D = (e) képletű csoport) a megfelelő prosztaglandin-E vegyületek (D = (c) képletű csoport) savas dehidratálásával állíthatjuk elő. A dehüdratálást a prosztánsav-származékok dehidratálásának ismert módszereivel hajthatjuk végre [lásd például Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, 162-163. oldal (1967), 1 097 533 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás]. A dehidratáláshoz savként előnyösen 2—6 szénatomos alkánkarbonsavakat, célszerűen ecetsavat használunk fel. Dehidratálószerként ásványi savak, például sósav híg vizes oldatait is felhasználhatjuk, megjegyezzük azonban, hogy az ásványi savak jelenlétében végzett dehidratálás során az észter-típusú kiindulási anyagok részleges hidrolízist szenvedhetnek. Ha dehidratálószerként ásványi savakat alkalmazunk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
