173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
29 173540 30 alapján számított: 571,3670, talált: 571, 3670, m le: 487, 397, 311, 221, 159. Rf= 0,285 (szilikagél-véKonyrétegen 40 : 60 : 2 arányú etilacetát-ciklohexán-ecetsav eleggyel futtatva). 35. példa A 34. példa szerint előállított 1 l-dezoxi-16,16- -dimetil 5-oxa-prosztaglandin-Ficrt a 24. példában ismertetett módon oxidáljuk. 1 l-Dezoxi-16,16-dimetil-5-oxa-prosztaglandin-Ej -t kapunk. NMR-spektrum sávjai: 5,72—5,62 (multiplett, 2H), 3,90-3,80 (LH), 3,63, 3^3, 3,43, 3,33 (4H), 0,87, 0,83 (dublettek, 9H) 6. Tömegspektrum csúcsértékei: C27H52Si205 képlet alapján számított: 512,3353, talált: 512 • C26H49Si2Os képlet alapján számított: 497,3118, talált: 497,3110, m/e: 413, 407, 237, 159. Rf= 0,39 (szilikagél-vékonyrétegen 40 : 60 : 2 arányú etilacetát-ciklohexán-ecetsav eleggyel futtatva). 36. példa a) 10 mmól 3a-tetrahidro-piraniloxi-5a-hidroxi-2/3 - (3a -tetrahidro piraniloxi-4,4-difluor -1 -transz-okíenil)- la-ciklopentán-acetaldehid-7-laktol és 80 ml 90%-os etanol —10C°-os elegyéhez 1,72 g nátriumbórhidrid 80 ml vízzel készített oldatát adjuk -10C°-on. A reakcióelegyeí 15 percig —10 C°-on keverjük, utána nátriumklorid-oldattal hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 44 g 2-dekarboxi-2-hidroximetil-2,3,4,5,6-pentanor-16,16-difluor PGFia-ll,15- -bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. Rf=0,25 (szilikagél vékonyrétegen etilacetáttal futtatva). b) A kapott terméket 10 ml benzolban oldjuk, és a keveréket szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 20 C°-ra hűtjük. Ezután 6 ml 1,62 mólos n butillítium-cldatot adunk az elegyhez. 5 perc múlva 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 5 ml 4-bróm-l,l,l-trimetoxi-tutánt adunk hozzá. Az elegyet 1 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd dietiléterrel, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 11,8 g barna olajat kapunk, melyet 80 ml metanolban oldunk és -10 C°-ra hűtünk. Az elegyhez 20 ml sósavat adunk, 6 percig —5 C°-on keverjük, majd dietiléterrel és nátriumkloriddal hígítjuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és Skellysolve B 1:4 arányú elegyét használjuk. 3,45 g 5-oxa-l 6,16 -difluor-prosztaglandin-F i a-metilészter-11,15 -bisz (tetrahidropiranil éter)-t kapunk. NMR-spektrum sávjai: 545—5,45, 5)3—3,15 és 3,68 «. c) 4 g krómtrioxid 80 ml metilénkJoriddal készült szuszpenzióját 30 percig 30C°-on 344 g 34-dimetil-pirazollal keverjük. A kapott oldatot 22 Cc-ra hűtjük, és 2,88 g 5-oxa-l 6,16-difluor-prosztaglandin-Fia-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t és 32 ml metilénkloridot adunk hozzá. A kapott keveréket 30 percig keverjük, majd 300 g szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és Skellysolve B 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. 2,45 g 5-oxa-l 6,16-difluor-prosztaglandin-E j -metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. d) A fenti terméket 150 ml tetrahidrofurán, víz és ecetsav 1:3:6 arányú elegyével kromatografáljuk 4 óra hosszat 40C°-on, és így 1,62 g tiszta 5-oxa-l 6,16-difluor-prosztaglandin-Ei -metilésztert kapunk. Tömegspektrum csúcsértékei: 555, 532, 530, 460, 443 , 440, 433 , 353, 299, 143 és 101, és NMR-spektrum sávjai: 6-5,7, 4,1-3,2 és 3,65 3. Rf= 0,46 (szilikagél-vékonyrétegen, 2:1 arányú metüénklorid-aceton eleggyel futtatva). e) A d) lépés szerint eljárva, de kiindulási anyagként 5-oxa-l 6,16-difluor-prosztaglandin-F i a-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t alkalmazva 5-oxa-l 6,16-difluor-prosztaglandin-F t a-metilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai: 5,8—545, 5,44—3,2 és 3,68 6. Tömegspektrum csúcsértékei: 624, 3520 , 609 , 604, 534 , 523 , 514, 508 , 444, 427, 418, 337, 326, 217 és 101. f) 0,76 g 5-oxa-l6,16-difluor-prosztaglandin-E!-metilészter és 40 ml metanol —10 C°-ra hűtött oldatához 0/2 g nátriumbórhidridet adunk. A kapott oldatot 40 percig -10 C°-on állni hagyjuk, majd 5 ml 50%-os ecetsav-oldatot adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal és vízzel kirázzuk, és a szerves fázist káliumhidrokarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 5-oxa-16,16-difluor-prosztaglandin-F! a-metilészter és 5-oxa-l 6,16-difluor-prosztaglandin-Fi^-metilészter keverékét kapjuk. A keveréket 100 g szilikagélen kromatografálva és metilénkloridban oldott 5% metanollal eluálva 0,206 g tiszta 5-oxa-16,16-difluor-prosztaglandin-F 1 a-metilésztert és 0,52 g 5 -o xa -16,16 -difluor-prosztaglandin-F t ^-metilésztert kapunk. A prosztaglandin-F i ß-izomer Rf-értéke: 0,22 (szilikagél vékonyrétegen metilénklorid és aceton 2 :1 arányú elegyével futtatva). NMR-spektrum sávjai: 5,85—545, 4,6—3,5 és 3.68 S. Tömegspektrum csúcsértékei: 624, 3458, 609 , 604, 534, 523, 514, 508, 444, 427, 418, 337, 326, 217 és 101. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű, racém vagy optikailag aktív 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására - ahol D jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) képletű öttagú gyűrűs csoport, R! jelentése hidrogénatom vagy rövidszén -láncú alkil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
