173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
27 173540 28 juk. 49,9 g p-fluor-fenoxi-ecetsav-metilésztert kapunk, fp.: 65-80 C°/0,4 Hgmm. 70 g dimetil-metilfoszfonát 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —70 C°-os oldatához 350 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldatot és 49,5 g p-íluor-fenoxi-ecetsav-metilésztert adunk. A reakció lezajlása után az elegy et 40 ml ecetsavval hígítjuk, majd ismert módon feldolgozzuk. 59,8 g d i met il-2 -o xo-3-(p-fluor-fenoxi)-propil-foszfonátot kapunk. 10 g dimetil-2-oxo-3-(p-fluor-fenoxi)-propil-foszfonátot 250 ml tetrahidrofuránban körülbelül 5C°-on 1,52 g nátriumhidriddel reagáltatunk. A reakcióelegyhez lassú ütemben 8,2 g, a 2. példa szerint előállított 3a-benzoil-2/?-karboxaldehid-5a-hidroxi-lcr-ciklopentánecetsav-'y-lakion 65 ml tetrahidrofuránna) készített oldatai adjuk, és az elegyet 2 órán át 5 C°-on keverjük. Ezután a 3. példában leírt módon járunk el. 7,35 g 3a-benzoik»xi-5a-hidr oxi -2/3 -[ 3 -oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-l -transz-butenil]-l a-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk, op.: 133-134,5 C°. 13,1 g vízmentes cinkkloridból és 2,86 g nátrium-bórhidridből 78 ml 1,2-dimetoxi-etánban előállított cink-bórhidrid-oldatot -25 C°-ra hütünk, és az oldathoz 8,56 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-[3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-l-transz-butenil]- la-ciklopentánecetsav-7-lakion 120 ml 1 3-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 21 órán át —16C° és -28 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd 85 ml vizet csepegtetünk az elegybe, es a 3. példa 2. bekezdésében ismertetett módon feldolgozzuk. 3,1 g fehér, tűkristályos, 133— 134C°-on olvadó 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-[3a-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-l-transz-butenil]la-ciklopentánecetsav-y-laktont kapunk. Az eljárás során a megfelelő 3j3-hidroxi-vegyü'etet is elkülönítjük. A kaphi f.r.THk benilc: i-csoportját a 3. példa 3. bekezdésében ismertetett módon hasítjuk le. 1,77 g 3a,5o£-dihidroxi-20-[3a-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-l -transz-butenil]- 1 a-ciklopentánecetsa v-y-laktont kapunk, op.: 110 C°. A kapott terméket a 3. példa 4. bekezdésében ismertetett módon bisz(tetr2hidropiraniléter)-ré alakítjuk, majd ezt a vegyületet a 3. példa 5. bekezdésében leírt módon diizobutil-aluminiumhidriddel redukáljuk. 2,95 g 2/3-[3a-(tetrahidropir a n-2-il )-o xi-4-(p-fluor-fenoxi)-l-transz-butenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)oxi)-la-ciklopentánacetaldehido'-laletolt kapunk. Az olajos termék infravörös abszorpciós spektrumában 3460 cm_1-nél elnyelési sáv jelenik meg, 1750 cm_1-nél azonban nincs elnyelés. 1,6 g 2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-il)oxi-4-(p-fluor-fenoxi)-l -transz-butenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-la-ciklopentánacetaldehid-7-laktolból a 15. példában ismertetett módon 13 g 2-l2ß-[3a-(t etrahidropiran-2-il)-oxi-4-(p-fluor-fenoxi)-l -transz■butenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-1 a-ciklopentil/-etanolt állítunk elő, NMR-spektrum sávjai: 638 és 5,65 Ô. A fenti vegyületből a 16. példában leírt módon 0,59 g 5-oxa-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,1930-tetrano í - pr o s z taglandin-F, a-met ilészter -11,15 -bisz(t éti ahidropiraniléter)-t állítunk elő, NMR-spektrum sávjai: 7,2—6,6, 5,85—535 és 3,65 S. Ez utóbbi vegyületből a 17. példában leírt eljárással 0,256 g olajos 5-oxa-l 6-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19 30-tetranor-prosztaglandin-F t a-metilésztert állítunk elő, NMR-spektrum sávjai: 6,87, 5,61, 3,61 és 4,7-3,0 5. 32. példa 0,588 g, a 31. példa szerint előállított 5-oxa-l - 6-(p-fluor-íenoxi)-l 7,18,19,20-tetranor- prosztagland i n - F1 a-metilészter-11,15 -bisz(tetrahidr opiraniléter )-bői a 18. példában leírt módon 0,4 g olajos 5-oxa-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18-19,20 -tetranor-prosziaglandin-Ei - metilészter-11,15-bisz(tet.rahidropiraniléter)-t állítunk elő. A kapott terméket szolvolízisnek vetjük alá, és a nyers terméket kromatografáljuk. 0,20 g 5-oxa-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-prosztaglandin-E i - metilésztert kapunk, NMR-spektrum sávjai: 6,88, 5,78, 3,95, 3,60, 3,35, 4,75-33 és 3,1-1,40. 33. példa 0,1 g, a 32. példa szerint előállított 5-oxa-l6- -(p-fluorfenoxi>17,18,19,20-tetranor -prosztaglandir.-E!-metilészter 5 ml diklórmetánnal és 033 ml piridinnel készített, 5 °C os oldatához 0,2 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez 0,4 ml trietilamint adunk, és az elegyet 1,5 órán át 5 C° on állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk, az elegyet 1,5 órán át 25 C°-on állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, az oldatot telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal, vizes kálium-hidrogénszulfit oldattal, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (1-21%) aceíont tartalmazó diklórmetánt használunk. 0,036 g 5-oxa-l6-(p-fluor-fenoxi)-l7,18,1930- -tetranor-prosztaglandin-A t -metilésztert kapunk, NMR-spektrum sávjai: 7,54, 6,94, 6,20, 5,78, 4,5, 3,90, 3,62 és 3,42 5. 34. példa A 15.—17. példában leírt eljárást követjük, azonban a 15. példában 2/}-[(3S)-3n(tetrahidropiran-2-il)-oxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil]-5a-hidroxi-ladklopentánacetaldehid-ydaktolból indulunk ki. A kapott 11 -dezoxi-16,16-dimetil-5-oxa-prosztaglandin-F ! a -metilésztert a 21 példában ismertetett módon elszappanosítjuk. ll-DezDxi-16,16-dimetil-5- oxa-prosztaglandin-Fia-t kapunk. NMR-spektrum sávjai: 534-5,43 (2H), 430 (2H), 432 (1H), 3,84-3,74 (multiplett, 1H)3,02, 332, 3,42 (triplettek, 4H), 0,86, 033 (dublettek, 9H) S. Tömegspektrum csúcsértékei: C29HS9Si30s képlet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
