173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
25 173540 26 15 S -15 -metil-5-o xa-pro sztaglandin-E ! -metilészter -11 - -trimetilszililétert kapunk, hozam: 0,41 g, Rj= 0,53 (szilikagél-vékonyrétegen hexánnal futtatva). A kapott terméket 20 ml metanol, 10 ml víz és 1 ml ecetsav elegy ével 0-25 C°-on hidrolizáljuk. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,29 g 15S-15-metil-5-oxa-prosztaglandin-E!-metilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai: 5,60—5,73, 3,68, 3,40 és 1,31 8. Rf=0 ,33 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: 528,3285, 513, 457, 438, 384, 367, 348 és 101. A 26. példa fenti lépéseiben leírt műveleteket ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 0,49 g, a 25. példa szerint előállított 15R-15-metü-prosztaglandin-Fia-metilészterből indulunk ki. Végtermékként 0,15 g ISR-lő-metil-S-oxa-prosztaglandin-E!-metilésztert kapunk, NMR-spektrum sávjai: 5,60-5,72, 3,68, 3,40 és 130 S, Rf=0,41 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal futtatva), tömegspektrum csúcsértékei: 5283338, 513, 457, 438, 423, 367, 348, 313, 249 és 101. 27. példa 7,5 g, a 11. példa szerint előállitott 20-[(3S)-5 -fenil-3-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-l -transz-pentenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)oxi]-la-ciklopentánacetaldehid-y-laktol és 60 ml 95%-os etanol 0C°-os elegyéhez keverés közben 0,75 g nátrium-bórhidrid 12 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig 0 C°-on keverjük, majd 200 ml etilacetát, 20 ml víz és 150 ml telített, vizes nátriumklorid-oldat elegy ével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (75—100%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. 4,8 g 2-/2í3-[(3S)-5 -f enil-3-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-l -transz-pentenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-la-ciklopentilj-etanolt kapunk, Rf=0,40 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal futtatva), NMR-spektrum sávjai: 731, 5,38-5,68 és 4,69 5. 28. példa 4,4 g, a 27. példa szerint előállított 2-/2|3-[(3S)-5 -f enil-3-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-l -transz-pentenil]-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-la-ciklopentil/-etanol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, -15C°-on, 2 perc alatt 5,8 ml 1,6 mólos n-butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 5 percig 0 C°-on keverjük, majd 20 ml hexametilfoszforamidot és 4 ml 4-bróm-ortovajsav-trimetilésztert (az 1. példa szerint előállított termát) adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléterrel és vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ortoésztert tartalmazó maradékot 60 m. 0 C°-os metanolban oldjuk, és az oldathoz 2 csepp tömény sósavoldatot tartalmazó 15 ml hideg vizet adunk. Az elegyet 5 percig 0 C°-on keverjük, majd 200 ml dietiléterrel, 50 ml diklórmetánnal és 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal össze - rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (50-75%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. 235 g 5-oxa-17-fenil-18, 19,20-trinor-prosztaglandin-F i a- metilészter-11,15- -bisz(tetrahidropiranilétert) kapunk. Rf=0,56 (szilikagél-vékonyrétegen 75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel futtatva). NMR-spektrum sávjai: 73, 5,37-5,69, 4,70 és 3,61 ő. 29. példa 13 g, a 28. példa szerint előállított 5-oxa-!7-fenil-18,19,20-tr inor-prosztaglandin-Fi a-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter), 4C ml ecetsav, 20 ml víz és 6 ml tetrahidrofurán elegyét 4 órán át 40 C°on keverjük. Az elegyet etilacetáttal hígítjuk, a szerves fázist hideg, híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal, vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,45 g 5-oxa-17-fenil-18,19,20- -trinor-prosztaglandin-F j a-metilésztert kapunk. Rf=0,29 (szilikagél-vékonyrétegen 5% etanolt tartalmazó etilacetáttal futtatva). NMR spektrum sávjai: 731, 5,40-5,68, 3,63 és 3,33-3,52 8. 30. példa 1,05 g, a 28. példa szerint előállított 5-oxa-17- -f e nil-18,19,20-trinor-prosztaglandin-F ! a-metilészter - -ll,15-bisz(tetrahidropiraniléter) oldatát Jones-reagenssel oxidáljuk. 0,9 g 5-oxa-17-fenil-l8,1930-trinor-prosztaglandin-E, -metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk, Rf=0,23 (szilikagél-vékonyrétegen 30% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel futtatva). Ezt a vegyületet a 32. példában leírt módon hidrolizáljuk, majd a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. 0,45 g 5-oxa-l7-fenil-18,1930- -trinor-prosztaglandir-E] -metilésztert kapunk, Rf=0,48 (szilikagél-vékonyrétegen 5% etanolt tartalmazó etilacetáttal futtatva). NMR-spektrum sávjai: 732, 5,55-5,70, 3,61 és 334-3,48 8. 31. példa 50 g p-fluor-fenoxi-ecetsav 25 ml tionilkloriddal és 50 ml benzollal készített szuszpenzióját keverés közben forrásig melegítjük, és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és lassú ütemben 200 ml metanol és 50 ml piridin hideg elegy éhez adjuk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot desztillál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
