173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
23 173540 24 tartalmazó hexánt használunk. 1,10 g 16,16-dimetil-5 oxa-prosztaglandin-E, -metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranilétert) kapunk. Rf=0,70 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). NMR-spektrum sávjai: 5,48-5,74, 4,68, 3,63, 3,28-3,50 és 0,83-022 ő. A fenti vegyület, 25 ml ecetsav, 12,5 ml víz és 4 ml tetrahidrofurán elegyét 4 órán át 40 C°-on tartjuk. Az elegyet 250 ml jéghideg (0 C°-os) etilacetáttal hígítjuk, majd 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 200 ml jeges víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, hideg, híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 0,35 g 16,16-dimetil-5-oxa-prosztaglandin-E!-metilésztert kapunk. Rf=0,43 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal futtatva), NMR-spektrum sávjai: 5,58—5,80, 3,68, 3,29—3,50 és 0,84—0,90 S. Tömegspektrum csúcsértékei: 542, 527,3211, 443, 425 és 353. 25. példa a) A 15.-17. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 8. példa szerint előállított 2/3-[(3S)-3-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-3-metil-1 -transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-l a -ciklo pe ntána cet aldehid-y -laktolb ól indulunk ki. 15R,15S-izomerelegy formájában 15-metil-5-oxa-prosztaglandin-Fja-metilésztert kapunk. b) A 15-met il-5-o xa-prosztaglandin-F 1 a-metilésztert egy másik eljárásmód szerint a következőképpen állítjuk elő: 3,0 g lítium-alumínium-hidrid 500 ml éterrel készített szuszpenziójába keverés közben, 20 perc alatt 25,9 g 5a-hidroxi-20-[(3RS)-3-metil-3-(tetrahidropiran-2-il)«xi-l -transz-oktenil]-3a- [vtetrahidropiran-2-il)-oxi]-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton 150 ml dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük. Az elegyhez óvatosan 4,5 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk, majd 4,5 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, végül 5,0 ml vizet adagolunk be. Az elegyet magnéziumszulfáton szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 25,7 g 2-/2/?-[(3RS)-3-metil-3-(tetrahidropiran-2-il)-oxi-ltransz-oktenilj-3a- [(tetrahidropiran-2-il)-oxi]-5a-hidroxi-1 a-ciklopentil/-etanolt kapunk. Rf=0,35 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal futtatva). NMR-spektrum sávjai: 5,40-5,63, 4,70, 1,30 és 1,23 5. 25,7 g, a fenti módon kapott termék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —15C°-os oldatához keverés közben 29,6 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 100 ml hexametilfoszforamidot és 15 ml 4-bróm-ortovajsav-trimetilésztert adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml éter és 600 ml víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 ml 0 C°-os metanolban oldjuk, és az oldathoz 10 csepp tömény sósavoldatot tartalmazó 50 ml hideg vizet adunk. Az elegyet 5 percig 0C°on keverjük, majd 250 ml éter, 250 ml diklórmetán és 600 ml telített, vizes nátriumklorid■oldat elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 12,9 g (15RS)-15-metil-5-oxa-prosztaglandin-F 1 a-metilészter-11,15-bisz(retrahidropiranilétert) kapunk. NMR-spektrum sávjai: 5,37—5,61, 4,69, 3.67, 3,45, 1,22 és 1,3 5. Rf= 0,50 (s.úlikagél-vékenyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). 8,0 g (15RS)-15-metil-5-oxa-prosztaglandin-Fia-metilészter-ll,15-bisz(tetrahidropiraniléter), 100 ml ecetsav és 50 ml víz elegyét 4 órán át 40 C°-on keverjük. Az elegyet 400 ml hideg etilacetáttal és 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 400 ml jeges víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15S és 15R izomerek elválasztása érdekében 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 liter 1 :1 arányú aceton-diklórmetán elegyet, majd 1 liter acetont használunk. Az eluátum első 1 literét elöntjük, majd az eluátumot 100 ml-cs frakciókba gyűjtjük. Az 5.-7. frakcióból 0,5 g 15R-15-metil-5-oxa-prosztaglandin-F 1 a-metilésztert különítünk el. NMR-spektrum: 5,43—5,64, 3,68, 3,48 és 1,27 S. Rf=0 ,42 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú aceton-diklórmetán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: 602,3880, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 és 213. A 28.-40. frakcióból 0,3 g 15 S-l 5-metil-5-oxa-prosztaglandin-Fia-metilésztert különítünk el. NMR-spektrum sávjai: 5,41—5,57, 3.68, 3,48 és 1,27 ő. Rf=0,34 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú aceton-diklórmetán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: 602,3885, 587, 531, 512, 497, 459 és 441. 26. példa 0,4 g, a 25. példa szerint előállított 15S-15-metil-proszcaglandin-F ! a-metilészter 20 ml acetonnal készített, —45 C°-os oldatához keverés közben 2,0 ml N-trimetilszilil-dietilamint adunk. Az elegyet 2,5 órán át körülbelül -43 C°on keverjük, majd —78C°-ra előhűtött 150 ml étert adunk hozzá. Az oldatot azonnal vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,5 g 15S-15-metil-5-oxa-prosztaglandin-Fi a-metilészter-11-trimetilszililétert kapunk, Rf= 0,35 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-hexán eleggyel futtatva). Az így kapott terméket 30 ml diklórmetán, 1,36 ml piridin és 0,835 g krómtrioxid 10C°-os elegyéhez adjuk. Az elegyet 30 percig 25 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
